從藥品技術(shù)指導(dǎo)原則的變遷看調(diào)脂藥臨床研究評價策略的進(jìn)展

1、編號： 時間：2021 年 x 月 x 日 書山有路勤為徑，學(xué)海無涯苦作舟 書山有路勤為徑，學(xué)海無涯苦作舟 頁碼：第 1 頁 共 14 頁第 1 頁 共 14 頁發(fā)布日期 20110920欄目 化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價標(biāo)題 從藥品技術(shù)指導(dǎo)原則的變遷看調(diào)脂藥臨床研究評價策略的進(jìn)展作者 華尉利 王濤 謝松梅部門 化藥臨床二部正文內(nèi)容 [摘要 摘要] 心血管疾病已成為我國人群的第一位死亡原因，近 20 余年冠心病發(fā)

2、病率和病死率呈逐步上升。血脂異常是重要的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。新調(diào)脂藥是近年來國內(nèi)外心血管藥物的開發(fā)熱點(diǎn)之一。在新藥的開發(fā)中，臨床研究是證明新藥人體有效性和安全性的重要環(huán)節(jié)，其設(shè)計(jì)和實(shí)施是否規(guī)范直接影響試驗(yàn)結(jié)果的可評價性。因而，藥品管理機(jī)構(gòu)常通過發(fā)布指導(dǎo)原則或者建議的方式，給企業(yè)提供臨床研究方法的技術(shù)性建議。本文回顧了國內(nèi)外藥品管理機(jī)構(gòu)不同時期的調(diào)脂藥臨床研究相關(guān)的指導(dǎo)原則，從中可以看出調(diào)脂藥臨床研究評價策略的進(jìn)展，并可給我國的調(diào)脂藥臨床評價

3、提供參考。心血管疾病已成為我國人群的第一位死亡原因，近 20 余年冠心病發(fā)病率和病死率呈逐步上升。血脂異常是重要的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。我國的流行病學(xué)隊(duì)列研究表明，血清總膽固醇(total cholesterol,TC)或低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein-cholesterol,LDL -C)升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。調(diào)脂臨床研究薈萃分析顯示，LDL-C 水平每降低 1mmol/L 并保持

4、4～5 年能使主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低大約 20%。因此，調(diào)脂藥是近年來國內(nèi)外心血管藥物的開發(fā)熱點(diǎn)之一。在新藥的開發(fā)中，臨床研究是證明新藥人體有效性和安全性的重要環(huán)節(jié)，其設(shè)計(jì)和實(shí)施是否規(guī)范直接影響試驗(yàn)結(jié)果的可評價性。因而，藥品管理機(jī)構(gòu)通常以發(fā)布指導(dǎo)原則的方式，給企業(yè)提供技術(shù)性建議，此類指導(dǎo)原則雖不具有法規(guī)的強(qiáng)制力，但對新藥臨床研究有著重要的影響力。本文回顧了美國、歐盟和中國的藥品管理機(jī)構(gòu)編號： 時間：2021 年 x 月 x 日 書山有路

5、勤為徑，學(xué)海無涯苦作舟 書山有路勤為徑，學(xué)海無涯苦作舟 頁碼：第 3 頁 共 14 頁第 3 頁 共 14 頁油三酯升高。2. 不能入選繼發(fā)性高脂蛋白血癥患者。3. 針對降低甘油三酯的療效的試驗(yàn)，主要選擇空腹血清甘油三酯在 500～1500mg/dL 的 IV 型和 V 型高脂血癥患者。TC≥250mg/dl，或血清甘油三酯 TG≥140mg/dl，或 HDL-C 值男性≤40mg/dl、女性≤45mg/dl，均可選為受試對象。 （

6、 排除繼發(fā)性血脂異常。 ）2. II 期臨床試驗(yàn)第二階段： 可適當(dāng)選擇部分嚴(yán)重的高血脂患者（如純合子型高膽固醇血癥患者）及繼發(fā)性高脂血癥患者。度到明顯升高的患者中進(jìn)行新調(diào)脂藥物的有效性和安全性研究。2. 應(yīng)該包含一定數(shù)量的大于 65 歲的受試者。2 期研究（探索性研究）1.應(yīng)當(dāng)包括一個平行劑量-效應(yīng)研究，覆蓋一系列劑量水平，應(yīng)足夠在藥物的劑量-效應(yīng)曲線上體現(xiàn)藥物特性。2. 雙盲安慰劑對照研究設(shè)計(jì)。3. 以血脂為療效評價指標(biāo)。II 期臨

7、床試驗(yàn)第一階段：病例數(shù)不小于 50 例。隨機(jī)、盲法（單盲或者雙盲） 、對照設(shè)計(jì)。使用一種固定劑量，治療 8～12 周。1. 遵循隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲的原則。2. 固定劑量的平行組設(shè)計(jì)。至少研究 3 種劑量以建立有效劑量范圍和最佳劑量。3. 以血脂為療效評價指標(biāo)。4. 研究周期：4 周～3個月。3 期研究（確證性試驗(yàn)）1. 確證性研究應(yīng)當(dāng)為前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑平行對照。2. 關(guān)鍵研究應(yīng)包括6 個月的安慰劑對II 期臨床試驗(yàn)第二階段：在第