取代基參數(shù)在苯取代衍生物QSAR中的研究應(yīng)用.pdf

1、定量構(gòu)效關(guān)系QSAR(quantitative structure-activity relationships)，作為一個方面的應(yīng)用，因其能對已經(jīng)進(jìn)入人類中的生物毒物以及尚未投放市場的新化合物的毒性進(jìn)行成功的預(yù)測和評價，近年來越來越受到人們的重視。該研究中，其關(guān)鍵步驟是分子結(jié)構(gòu)特征的提取，即分子結(jié)構(gòu)描述符的確定。通常有多種方法可供選擇。如常見的有基于分子拓?fù)渚仃囉嬎阃負(fù)渲笖?shù)類參數(shù)的提取分子結(jié)構(gòu)特征方法,基于量子化學(xué)計算的提取分子結(jié)構(gòu)特

2、征的方法等。本文不使用業(yè)已廣泛應(yīng)用的拓?fù)渲笖?shù)類結(jié)構(gòu)參數(shù)和量子化學(xué)類參數(shù)，另辟研究途徑，綜合運(yùn)用包括選取文獻(xiàn)上常見的基團(tuán)電負(fù)性效應(yīng)參數(shù)σx、極化效應(yīng)參數(shù)σα、場效應(yīng)參數(shù)σF、及共軛效應(yīng)參數(shù)σR電子效應(yīng)類型參數(shù)及基團(tuán)立體效應(yīng)參數(shù)L、疏水參數(shù)π等取代基結(jié)構(gòu)參數(shù)作為分子結(jié)構(gòu)描述符，直接作為化合物的結(jié)構(gòu)表征,進(jìn)行苯胺類、硝基苯類及苯酚類化合物生物毒性的QSAR研究,取得了較滿意的結(jié)果。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴根據(jù)苯胺類、硝基苯類和苯酚類

3、化合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和對生物毒性的影響，運(yùn)用多種變量篩選法，篩選出不同位置上的取代基結(jié)構(gòu)參數(shù)及分子指示變量 I等，作為各種見建模的特征變量。⑵建立了預(yù)測苯胺類、硝基苯類和苯酚類化合物生物毒性的多元線性回歸模型。模型均通過了嚴(yán)格的內(nèi)部統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)和獨(dú)立檢測集檢驗(yàn)，具有穩(wěn)定和預(yù)測結(jié)果好的特點(diǎn)，總體上模型精度與目前文獻(xiàn)上的類似工作相當(dāng)。⑶建立了預(yù)測苯胺類、硝基苯類和苯酚類化合物生物毒性的偏最小二乘回歸模型。經(jīng)模型內(nèi)外部檢驗(yàn)，各模型具有穩(wěn)健性，模型的精

4、度好于同類普通回歸模型。⑷建立了預(yù)測苯胺類、硝基苯類和苯酚類化合物生物毒性的BP-人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。根據(jù)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基本理論和有關(guān)經(jīng)驗(yàn)公式，優(yōu)化了網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，模型經(jīng)實(shí)際運(yùn)行檢驗(yàn)，具有良好的泛化性，預(yù)測精度明顯好于普通回歸模型和偏最小二乘回歸模型。⑸所建的模型可用于苯胺類、硝基苯類和苯酚類化合物結(jié)構(gòu)與生物毒性關(guān)系的理論解釋：對于苯胺類和硝基苯類化合物，其中場效應(yīng)參數(shù)σF和分子指示變量I是影響生物毒性的關(guān)鍵因素；對于苯酚類化合物，鄰位的基團(tuán)立

5、體效應(yīng)參數(shù)L1是影響苯酚類化合物生物毒性的關(guān)鍵因素；取代基結(jié)構(gòu)對生物毒性影響可以分析理解如下：苯胺類、硝基苯類及苯酚類化合物的有機(jī)毒性與取代基的種類和其在苯環(huán)上的位置及數(shù)目有關(guān)，正是這些結(jié)構(gòu)參數(shù)對應(yīng)電子效應(yīng)的綜合影響，才產(chǎn)生了大小不同的生物毒性；推測苯胺類、硝基苯類化合物分別對小鼠和黑呆頭魚的毒性應(yīng)該以反應(yīng)性致毒機(jī)理為主，而接觸性致毒機(jī)理可能是次要的。⑹由本文較為系統(tǒng)的研究工作可以得出，以取代基結(jié)構(gòu)參數(shù)作為分子結(jié)構(gòu)描述符，進(jìn)行QSAR/