原子-鍵電負(fù)性均衡融合進(jìn)分子力場(chǎng)—應(yīng)用于烷烴和多肽構(gòu)象的研究.pdf

1、動(dòng)力學(xué)模擬方法已經(jīng)成為探索生物體系規(guī)律和本質(zhì)的一種重要的工具，其模擬的結(jié)果很大程度上取決于所采用的分子力場(chǎng)的優(yōu)劣。目前廣泛使用的力場(chǎng)都存在著一個(gè)主要的缺陷，在模擬中忽略了體系中靜電極化和電子轉(zhuǎn)移。另外，應(yīng)該加入化學(xué)鍵、孤對(duì)電子等電荷區(qū)域，來(lái)更加準(zhǔn)確的計(jì)算靜電勢(shì)能，而不是只采用原子凈電荷。因此許多科學(xué)家在不斷努力探索和發(fā)展新的分子力場(chǎng)，來(lái)有效合理的計(jì)算體系隨環(huán)境變化而引起的靜電極化。 已經(jīng)被廣泛應(yīng)用來(lái)處理靜電極化方法大體分為：誘導(dǎo)

2、偶極模型、浮動(dòng)電荷模型、誘導(dǎo)偶極與浮動(dòng)電荷相結(jié)合的方法和Drude模型。誘導(dǎo)偶極模型已經(jīng)被應(yīng)用到了水體系、分子純?nèi)芤航缑婧碗x子通過(guò)水和有機(jī)界面的自由能計(jì)算。Drude模型也應(yīng)用到了液態(tài)水和離子的水溶液體系中。但是極化力場(chǎng)對(duì)生物大分子的研究仍舊還不夠深入。 根據(jù)密度泛函理論和電負(fù)性均衡原理建立起來(lái)的浮動(dòng)電荷模型，能夠克服固定電荷力場(chǎng)的局限性，并在許多領(lǐng)域取得了滿(mǎn)意的結(jié)果，尤其是對(duì)蛋白質(zhì)體系的模擬。Rick等人首先利用浮動(dòng)電荷模型對(duì)

3、單肽小分子的水溶液進(jìn)行了模擬，得到了與實(shí)驗(yàn)相符的能量和結(jié)構(gòu)。Banks等人利用線(xiàn)性響應(yīng)方法得到浮動(dòng)電荷靜電勢(shì)模型參數(shù)，結(jié)合OPLS-AA固定電荷力場(chǎng)的其它力場(chǎng)函數(shù)和參數(shù)計(jì)算得到的多體能與從頭計(jì)算結(jié)果很接近，并建立了第一個(gè)應(yīng)用于多肽體系的極化力場(chǎng)。Stern等人在此基礎(chǔ)上發(fā)展了誘導(dǎo)偶極與浮動(dòng)電荷相結(jié)合的力場(chǎng)，該模型通過(guò)擬合從頭計(jì)算靜電勢(shì)方法在外勢(shì)作用下的原子凈電荷響應(yīng)數(shù)據(jù)，得到原子電負(fù)性參數(shù)，準(zhǔn)確的重復(fù)了從頭計(jì)算的丙氨酸、絲氨酸和苯丙氨酸

4、殘基二肽的構(gòu)象能和結(jié)構(gòu)。近來(lái)，Patel等人在Rick的浮動(dòng)電荷靜電勢(shì)模型的基礎(chǔ)上，利用Banks和Stern的線(xiàn)性響應(yīng)方法，在模型分子周?chē)绕涫窃跉滏I距離放置模擬水分子的偶極，通過(guò)密度泛函靜電勢(shì)電荷響應(yīng)得到原子電負(fù)性和硬度參數(shù)，從而建立了CHARMM浮動(dòng)電荷力場(chǎng)，并對(duì)單肽小分子的水溶液和六種小蛋白質(zhì)進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬。 盡管近10年來(lái)，應(yīng)用于蛋白質(zhì)體系的極化力場(chǎng)得到了加速的發(fā)展，然而，發(fā)展既能夠準(zhǔn)確的計(jì)算靜電極化影響又能節(jié)省

5、計(jì)算時(shí)間的模型是必然的趨勢(shì)。對(duì)于誘導(dǎo)偶極模型，計(jì)算時(shí)間與偶極點(diǎn)的數(shù)目的9倍成正比，而對(duì)于浮動(dòng)電荷模型，僅與浮動(dòng)電荷位點(diǎn)的數(shù)目的平方成正比。誘導(dǎo)偶極模型不能體現(xiàn)體系電荷轉(zhuǎn)移的影響，而浮動(dòng)電荷模型不僅包括偶極項(xiàng)，而且含有所有級(jí)次的極矩。因此，采用浮動(dòng)電荷模型計(jì)算大分子體系是比較現(xiàn)實(shí)的選擇。另外，有必要在現(xiàn)有的浮動(dòng)電荷模型中加入其他的位點(diǎn)，如孤對(duì)電子和π電子位點(diǎn)以更好的反映非共面和分岔氫鍵的極化。 依據(jù)電負(fù)性均衡原理，由楊等人建立的原

6、子-鍵電負(fù)性均衡方法，用以計(jì)算有機(jī)大分子和生物分子的電荷分布，近年來(lái)引人關(guān)注。在該模型中浮動(dòng)電荷的位點(diǎn)包括原子、化學(xué)鍵、孤對(duì)電子和π電子區(qū)域，并能夠準(zhǔn)確的描述分子在環(huán)境變化時(shí)的靜電極化。該模型符合極化力場(chǎng)的發(fā)展要求，我們據(jù)此建立了應(yīng)用于模擬蛋白質(zhì)體系的浮動(dòng)電荷力場(chǎng)(原子-鍵電負(fù)性均衡方法與力場(chǎng)相結(jié)合模型)。本論文的主要內(nèi)容如下： (1)應(yīng)用于蛋白質(zhì)體系的原子-鍵電負(fù)性均衡方法與力場(chǎng)相結(jié)合的浮動(dòng)電荷模型 (ABEEM/MM

7、)—模型的建立和參數(shù)化在A(yíng)BEEM/MM模型下，體系的總能量EABEEM/MM等于以下方程右側(cè)各項(xiàng)能量元的和：EABEEM/MM=∑bondsEb+∑anglesEθ+∑torsionEφ+∑non-bonded(Evdw+Eelec)Ebond，Eangle，Etorsion，Eno表示鍵伸縮、鍵角彎曲、二面角扭轉(zhuǎn)和非鍵勢(shì)能項(xiàng)。非鍵勢(shì)能項(xiàng)由庫(kù)侖勢(shì)和范德華勢(shì)能項(xiàng)組成。在庫(kù)侖項(xiàng)中的電荷qi通過(guò)原子-鍵電負(fù)性均衡方法計(jì)算得到，ABEEM-1

8、模型包括的原子和化學(xué)鍵浮動(dòng)電荷位點(diǎn)，ABEEM-2模型在此基礎(chǔ)上還包括孤對(duì)電子和π電子區(qū)域。我們采用了協(xié)調(diào)一致的方案，把ABEEM方法融入力場(chǎng)來(lái)計(jì)算以上方程靜電勢(shì)Eelec。我們通過(guò)擬合氫鍵函數(shù)kH-bond(Ra,b)，合理的描述在多肽體系中氫鍵的相互作用，從總體的優(yōu)化矯正系數(shù)k分離出來(lái)，kH-bond(Ra,b)是形成氫鍵的氫原子和其受體之間距離的函數(shù)。利用ABEEM方法計(jì)算體系電荷，再利用以上方程計(jì)算模型下的總能量，當(dāng)體系中的某一

9、化學(xué)鍵、鍵角或者分子的位置發(fā)生變化，便重復(fù)以上過(guò)程，重新計(jì)算電荷和總能量。 我們直接利用OPLS-AA固定電荷力場(chǎng)的鍵伸縮和鍵角彎曲的硬自由度勢(shì)能參數(shù)，通過(guò)擬合從頭計(jì)算方法下的分子構(gòu)象能和結(jié)構(gòu)、二聚體結(jié)合能、分子的偶極矩、OPLS-AA/L力場(chǎng)的固定電荷，以及模型分子的液態(tài)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，得到ABEEM和范德華勢(shì)能參數(shù)。利用從頭計(jì)算方法在不同的氫鍵對(duì)距離得到的能量擬合氫鍵函數(shù)kH-bond(Ra,b)。對(duì)于肽骨架二面角扭轉(zhuǎn)勢(shì)能參數(shù)，

10、我們參照OPLS-AA/L力場(chǎng)，并根據(jù)從頭計(jì)算得到的丙氨酸、甘氨酸殘基二肽構(gòu)象能數(shù)據(jù)進(jìn)行了適當(dāng)?shù)男薷模ㄟ^(guò)最小二乘法擬合從頭計(jì)算(LMP2/cc-pVTZ(-f)//HF/6-31G**和MP2/6-31G**//HF/6-31G**)結(jié)果得到各氨基酸殘基側(cè)鏈二面角參數(shù)。 (2)ABEEM/MM模型應(yīng)用于烷烴構(gòu)象的研究首先我們將ABEEM/MM浮動(dòng)電荷模型，應(yīng)用到烷烴。計(jì)算了包括模型分子的13個(gè)烷烴分子的構(gòu)象能和轉(zhuǎn)動(dòng)勢(shì)能壘，包括

11、18個(gè)構(gòu)象對(duì)，相對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的均方根偏差為0.21千卡/摩爾。通過(guò)計(jì)算得到的乙烷、順丁烷、異丁烷和環(huán)己烷平衡結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)和從頭計(jì)算的數(shù)據(jù)的比較，表明結(jié)構(gòu)誤差很小，與實(shí)驗(yàn)相符。我們對(duì)4種烷烴純?nèi)芤哼M(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬，得到的汽化熱相對(duì)實(shí)驗(yàn)值的平均誤差為1.01％。 (3)ABEEM/MM模型應(yīng)用于多肽構(gòu)象的研究利用ABEEM/MM浮動(dòng)電荷模型對(duì)20種多肽構(gòu)象進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，中性和帶電二肽或四肽分子的構(gòu)象能和關(guān)鍵二面角相對(duì)量子化學(xué)

12、計(jì)算結(jié)果的平方根誤差分別為：0.38千卡/摩爾，7.5度和0.84千卡/摩爾，9.3度。我們模型計(jì)算的結(jié)果誤差要低于列舉的其他固定電荷和極化力場(chǎng)的相應(yīng)結(jié)果，利用相對(duì)較少的計(jì)算機(jī)，時(shí)得到了令人滿(mǎn)意的結(jié)果。我們得到的多肽分子內(nèi)的氫鍵鍵長(zhǎng)也與從頭計(jì)算的結(jié)果符合的很好。ABEEM/MM模型能夠很好的描述多肽分子內(nèi)隨構(gòu)象變化而引起的靜電極化，很有發(fā)展與應(yīng)用前景。 (4)ABEEM/MM模型應(yīng)用到實(shí)際體系我們利用ABEEM/MM模型，對(duì)環(huán)多

13、肽和蛋白質(zhì)Crambin進(jìn)行了模擬，計(jì)算得到的原子位置、鍵長(zhǎng)、鍵角和二面角值與實(shí)驗(yàn)得到的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)符合的很好。通過(guò)對(duì)含有NMA分子的純?nèi)芤涸贜VT系綜下進(jìn)行了模擬，得到的分子平均偶極矩為4.33德拜，氣態(tài)時(shí)為3.82德拜，恰當(dāng)?shù)捏w現(xiàn)了體系的靜電極化，體系的汽化熱為-12.97千卡/摩爾，與實(shí)驗(yàn)值-13.3千卡/摩爾相符。計(jì)算得到的N-0徑向分布函數(shù)表明我們模型能夠得到合理的溶液結(jié)構(gòu)。通過(guò)對(duì)NMA水溶液的模擬，計(jì)算得到的偶極矩結(jié)果表明，

14、我們模型很好的體現(xiàn)了在溶質(zhì)分子和其周?chē)肿拥撵o電極化，NMA分子在溶液中的平均偶極矩為5.8德拜，相對(duì)氣態(tài)的3.82德拜有顯著升高。溶質(zhì)分子附近的水分子平均偶極矩由遠(yuǎn)及近從2.80德拜遷移到3.10德拜，平均偶極矩為2.91德拜。我們模型合理的體現(xiàn)了在單肽分子水溶液中的相互靜電極化。 本論文的創(chuàng)新點(diǎn)包括：(1)首次構(gòu)建了應(yīng)用與蛋白質(zhì)和多肽體系的ABEEM/MM浮動(dòng)電荷力場(chǎng)(原子-鍵電負(fù)性均衡方法融合進(jìn)力場(chǎng)方法)。(2)利用AB

15、EEM/MM模型對(duì)烷烴的構(gòu)象和熱力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了研究。(3)利用擬合從頭計(jì)算的多肽分子的ABEEM/MM力場(chǎng)參數(shù)，我們計(jì)算了20種氨基酸殘基多肽的構(gòu)象，ABEEM/MM-1模型包括原子和鍵兩種浮動(dòng)電荷區(qū)域。ABEEM/MM-2模型在此基礎(chǔ)上還加入了孤對(duì)電子和π電子區(qū)域。相對(duì)精密的從頭計(jì)算結(jié)果，我們兩個(gè)模型都得到了比其他所列力場(chǎng)更合理的結(jié)果。(4)利用ABEEM/MM-1模型對(duì)實(shí)際的環(huán)多肽和蛋白質(zhì)體系進(jìn)行了模擬，得到了與實(shí)驗(yàn)相符的結(jié)構(gòu)。(5