新型β-環(huán)糊精衍生物的合成及應用.pdf

1、外形似“錐筒”，腔內疏水、腔外親水的環(huán)糊精(Cyclodextrin,CD)主要包括α、β、γ-環(huán)糊精等，以其特有的結構在模擬酶、分子識別，以及食品、日用品、醫(yī)藥、化學工業(yè)和農業(yè)等眾多領域深受廣大科學工作者的重視。β-環(huán)糊精作為目前工業(yè)化生產規(guī)模最大的環(huán)糊精，以其優(yōu)良的性質、相對低廉的價格正日益受到廣泛的應用與開發(fā)。但是母體β-環(huán)糊精分子本身作為主體模型在具體應用中還有一定的局限性，比如β-環(huán)糊精在紫外、熒光等光譜中則是惰性的，缺少顯示

2、電子轉移、光致變色等的功能性基團，難于借助各種必要的光學儀器，研究其與客體分子相互作用等；另外，母體β-環(huán)糊精缺少酶體上的有效功能點，為增加其分子模擬識別(Pattern Recognization，PR)能力，使之具有酶功能，還需要在環(huán)糊精分子上引入一定功能基團將其修飾成為功能性β-環(huán)糊精衍生物；此外，β-環(huán)糊精分子在水中的溶解度較小，也使其應用性受到一定的限制。對β-環(huán)糊精進行適當的化學修飾以獲得性能優(yōu)異的β-環(huán)糊精功能主體模型并拓

3、展其應用領域是很有必要的。本論文主要由五部分組成，其具體內容如下： 1.低聚乳酸基修飾β-環(huán)糊精衍生物的合成及其在藥物復合和毛細管電泳中的應用 聚乳酸(PLA)因其所具有良好的生物相容性和生物降解性，有關其作為藥物緩釋載體的研究已經成為熱點，如果將聚乳酸基團與功能性分子環(huán)糊精鍵合在一起，有可能利用聚乳酸材料的特性，獲得具有重要價值的藥用新材料，新型生物相容的環(huán)糊精衍生物。 本文利用丙交酯(二聚乳酸)的開環(huán)聚合反

4、應，將低聚乳酸基團修飾于β-環(huán)糊精上，得到了水溶性良好、可生物降解的低聚乳酸基-β-環(huán)糊精系列衍生物：6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精(6-oligo(D，L-lacticacid)-β-Cyclodextrin，6-OLA-β-CD)、6-O-低聚(D-乳酸)基-β-環(huán)糊精(6-oligo(D-lacticacid)-β-Cyclodextrin，6-ODLA-β-CD)、6-O-低聚(L-乳酸)基-β-環(huán)糊精(6-oligo(L-la

5、cticacid)-β-Cyclodextrin，6-OLLA-β-CD)、低聚乳酸-2-羥丙基-β-環(huán)糊精(Oligo(lacticacid)-2-hydroxypropyl-β-Cyclodextrin，OLA-2-HP-β-CD)、低聚乳酸-2-羥乙基-β-環(huán)糊精(Oligo(lacticacid)-2-hydroxyethyl-β-Cyclodextrin，OLA-2-HE-β-CD)。 對低聚乳酸基-β-環(huán)糊精的水溶液

6、穩(wěn)定性研究中，發(fā)現修飾的聚乳酸側鏈的可以降解，在此基礎上首次提出了動態(tài)降解控制釋放模式，將傳統(tǒng)的環(huán)糊精釋藥方式與聚乳酸施藥方式有機的結合起來，實現了對藥物阿莫西林、辛伐他汀、洛伐他汀的控釋釋放。發(fā)現低聚乳酸基-β-環(huán)糊精中聚乳酸側鏈的降解的動態(tài)降解控制釋放模式，可對阿莫西林的包合物施藥產生明顯的影響(包合穩(wěn)定常數從2.4×105降至137.3M-1)。并通過DSC，FT-IR，1HNMR對動態(tài)降解控制釋放產生的原因進行的探討，認為聚乳酸

7、側鏈提供了與客體分子類似氫鍵的作用力，從而增大了低聚乳酸基-β-環(huán)糊精的包合能力。 6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精、低聚乳酸-2-羥丙基-β-環(huán)糊精對藥物的增溶和穩(wěn)定性影響實驗中，發(fā)現6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精可以有效的增溶并穩(wěn)定阿莫西林、辛伐他汀、洛伐他汀。低聚乳酸-2-羥丙基-β-環(huán)糊精可以有效穩(wěn)定奧扎格雷。并使用相溶解度法測定了6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精(mw=1637)與α-萘乙酸的包合比為1:1，包合常數為K=

8、177.67M-1。 將6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精在毛細管電泳中作為手性選擇劑用于拆分撲爾敏、普萘洛爾、酮替芬3種藥物。對酮替芬的拆分達到了很好的效果，6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精(mw=1637)達到了Rs=6.5，6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精(mw=1307)達到了Rs=3.2。并發(fā)現高分子量6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精相對于低分子量6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精有更好的拆分效果。并推測聚乳酸基團有可能與手性藥物中

9、N原子發(fā)生了作用。 2.β-環(huán)糊精酯類衍生物的合成及其熱穩(wěn)定性研究 在眾多環(huán)糊精衍生物中，酯衍生物占有重要地位。由于環(huán)糊精具有空腔這種獨特結構，相對于普通的酯化合物，有可能由于空腔包合從而對酯鍵產生額外的張力，對其穩(wěn)定性產生影響。同時環(huán)糊精本身就可以模擬酯解酶，也有可能對自身酯鍵產生影響，目前還沒有專門真對環(huán)糊精酯鍵穩(wěn)定性的相關研究。 本文合成多種新型環(huán)糊精酯衍生物：6-O-單甲酯馬來酸酰-β-環(huán)糊精、2-O-(

10、4-羥基丁酰)-β-環(huán)糊精、乙二胺四乙酸-β-環(huán)糊精、氮川三乙酸-β-環(huán)糊精、6-O-特戊酰-β-環(huán)糊精、6-O-黃原酸-β-環(huán)糊精、6-O-十二醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十四醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十六醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十八醇磷酰-β-環(huán)糊精。 通過DSC/TGA對6-O-單甲酯馬來酸酰-β-環(huán)糊精、2-O-(4-羥基丁)-β-環(huán)糊精、乙二胺四乙酸-β-環(huán)糊精、氮川三乙酸-β-環(huán)糊精、6-O-特戊酰-β-環(huán)糊精

11、、6-O-黃原酸-β-環(huán)糊精、6-O-十二醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十四醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十六醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十八醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-OLA-β-環(huán)糊精、OLA-HP-β-環(huán)糊精、6-低聚(L-乳酸)基-β-環(huán)糊精、3-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精和6-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精進行了熱穩(wěn)定性分析。DSC/TGA分析發(fā)現3-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精和6-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精，由于取代基修飾位置的不同會導致熱穩(wěn)定性有所不

12、同，DSC/TGA曲線中3-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精在176℃便開始失重，而6-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精為274℃。 3.基于可逆Diels-Alder反應的新型熱刺激響應加冠環(huán)糊精的合成及應用 冠的存在對環(huán)糊精超分子體系具有重要意義。冠的引入能給整個分子帶來了不同的親水性或親油性區(qū)域，可以改善環(huán)糊精在特定溶劑中的溶解度；冠的存在也限制了被包合分子的轉動自由，可以改變環(huán)糊精對特定分子的包合能力；同時，冠還可以與金屬離子等絡合

13、，作為實現金屬酶模擬或者含磷、氮配體催化的活性中心。 本文利用酸酐胺解反應，將可逆的Diels-Alder反應基團引入環(huán)糊精的冠基團，提供了一種全新的可控環(huán)糊精包合體系。使用乙二胺基β-環(huán)糊精與呋喃/馬來酸酐環(huán)加成產物和蒽/馬來酸酐環(huán)加成產物反應分別得到了兩種新型的加冠環(huán)糊精衍生物。 對產品的DSC/TGA測試中發(fā)現，蒽/馬來酸酐環(huán)加成產物加冠β-環(huán)糊精可以在135-191℃將蒽結構脫去。并進一步發(fā)現蒽結構的脫去會對苯甲

14、酸的包合產生影響。 4.新型類樹枝狀環(huán)糊精衍生物的合成與微球化載藥應用 本文以一種簡便的方法通過半固相反應合成了類樹枝狀的環(huán)糊精衍生物，這種新的衍生物由于具有環(huán)糊精的錐形孔穴以及長的樹枝狀官能團。 對合成的衍生物以乳化-溶劑蒸發(fā)法實現了微球化。微球化產品對I2靜態(tài)流失實驗，顯示樹枝狀外圍修飾可明顯減慢包合物中I2分子釋放，并可以通過長短鏈配比變化實現不同的釋放速度。其中，當原料十八醇:乙醇=1:1時，I2釋放最慢

15、，只有相同條件下β-CD的250分之一。 5.β-環(huán)糊精催化在有機合成中的應用 環(huán)糊精的空腔可以和疏水性有機分子相互作用，形成可逆的主-客體包合物，提高疏水性客體分子在水中的溶解度，使有機反應可以在對環(huán)境友好的水中進行。同時，該空腔是富電性的，能夠影響客體分子的電性環(huán)境，使反應在溫和的條件下就能有效地進行。環(huán)糊精錐筒上的羥基也可以通過主客體之間的氫鍵作用使反應朝有利的方向進行。 本文使用環(huán)糊精衍生物催化H2O2環(huán)

16、氧化苯乙烯，發(fā)現催化效果依次為羧甲基-β-環(huán)糊精)高取代度β-環(huán)糊精磺酸酯)低取代度β-環(huán)糊精磺酸酯)β-環(huán)糊精、硫酸、乙酸。證明帶有羧基功能基團的β-環(huán)糊精由于一方面可以作為相轉移催化劑，另一方面可以作為反應催化劑，催化效果好于單獨的環(huán)糊精、單獨硫酸、乙酸。 使用環(huán)糊精催化乙酰丙酮肟化反應，可在不使用硫酸、高溫下實現乙酰丙酮的肟化。環(huán)糊精催化與傳統(tǒng)乙酰丙酮肟化相比，兩者的催化機制可能不同，具有空腔的β-CD催化作用是通過與客體