2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、還原氧化石墨烯(rGO)是一種平面內(nèi)含氧基團(tuán)減少的氧化石墨烯(GO),是近十年來迅速發(fā)展起來的高分子材料,由于載藥量高、光熱轉(zhuǎn)換效率高、可修飾性等性能,使其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的多個方向如藥物傳遞、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA操縱、腫瘤成像、光熱治療、骨組織工程等有廣泛的研究。
  本文分為三部分,第一部分以溶血試驗(yàn)為評價手段,以溶血指數(shù)(HI)為評價指標(biāo),尋找生物相容性高的GO衍生物所具備的理化特征,為載姜黃素(Cur)肝素修飾的rGO納米粒中G

2、O載體的選擇、修飾和制劑研究奠定基礎(chǔ)。第二部分對載Cur的rGO納米粒進(jìn)行藥學(xué)研究。該納米粒以Cur為模型藥物、以二次氧化的GO為起始的載體材料、以未分級肝素(UFH)為親水性修飾高分子,以葉酸(FA)為靶頭,經(jīng)還原處理,分別制成非FA修飾納米粒(記為Cur-rGO-UFH)和FA修飾納米粒(記為Cur-rGO-UFH-FA)。以體外釋放度試驗(yàn)、體外細(xì)胞試驗(yàn)、藥代動力學(xué)試驗(yàn)、組織分布試驗(yàn)、組織切片等為評價手段,對這兩種納米粒進(jìn)行體內(nèi)外評

3、價。第三部分為該納米粒中rGO相關(guān)的分子模擬研究。從機(jī)理上直觀地解釋了:(1)未修飾的rGO是熱力學(xué)不穩(wěn)定的,需用親水性高分子加以修飾;(2)rGO載Cur的過程。以溶菌酶(Lyso)和肌紅蛋白(Myo)為模型蛋白質(zhì)、以未修飾的rGO為典型的載體材料、以石墨烯(GRO)為參照,說明了納米粒進(jìn)入生物體后載體材料的生物相容性,如:與Myo含量豐富的心臟的相容性,與Lyso含量豐富的肝、脾、肺和腎的相容性。
  本論文主要的研究方法與結(jié)

4、果如下:
  第1章通過從合成和表征了9類25個GO的衍生物。
  第2章建立了新的求溶血指數(shù)(HI)的方法和溶血試驗(yàn)條件。求HI的方法是利用540nm、576nm和600nm三處紫外吸收的540-576-600法,它是一種典型的三點(diǎn)吸收差值法。為說明該法的準(zhǔn)確性,比較了文獻(xiàn)中常用到的溶血百分?jǐn)?shù)(HP)方法,包括以540法為代表的單點(diǎn)吸收值法和以540-655法為代表的兩點(diǎn)吸收差值法,同時還建立了求HI的以576-600法為

5、代表的兩點(diǎn)吸收值法。通過三個實(shí)例說明了新建的540-576-600法具有求GO衍生物的HI準(zhǔn)確度高的特點(diǎn)。而常見的求HP的方法存在結(jié)果偏大,甚至有可能出現(xiàn)超過100%的溶血現(xiàn)象。合理的試驗(yàn)條件:5%葡萄糖溶液為溶血介質(zhì)、家兔來源終濃度為1%新鮮健康的RBCs作為理想的紅細(xì)胞(RBCs),3000rpm離心5min,37℃孵育3~6h。在紅細(xì)胞濃度、離心速度等問題上,對GO與RBCs之間相互作用進(jìn)行定量計(jì)算。本研究未見文獻(xiàn)報道。
 

6、 第3章對第1章中25個GO衍生物進(jìn)行溶血評價,找到了生物相容性高的GO衍生物理化特征,如粒徑減小、親水性高分子修飾、還原處理、電荷減少。
  第4章對兩種肝素化rGO材料進(jìn)行評價。在生物相容性高的結(jié)構(gòu)特征基礎(chǔ)上,選擇以UFH為親水性材料,以FA為靶頭、GO-2為起始載體材料,制成了兩種肝素化rGO材料,分別為肝素-己二酸二酰肼-rGO(記為rGO-UFH)和葉酸修飾的肝素-己二酸二酰肼-rGO(記為rGO-UFH-FA)。這兩種

7、材料具有濃度、時間依賴性的光熱效應(yīng)。在濃度為10μg·mL-1且808nm光照5min條件下,兩種材料均能達(dá)到腫瘤光熱治療所需的下限溫度50℃。在非光照條件下,兩種材料對MCF-7或A549細(xì)胞基本無毒;在光照下,rGO-UFH-FA對MCF-7細(xì)胞的殺傷性較強(qiáng),說明rGO-UFH-FA通過葉酸受體(FR)介導(dǎo)作用進(jìn)入胞內(nèi),而rGO-UFH可能通過EPR效應(yīng)進(jìn)入到細(xì)胞。
  第5章對兩種姜黃素rGO納米粒進(jìn)行體外研究。首先建立了計(jì)

8、算載藥量(DL)和包封率(EE)的方法,以星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化了Cur-rGO-UFH-FA的制備工藝。體外釋放研究表明:納米粒中Cur的釋放受溫度的影響較大,受pH的影響較小,說明rGO-UFH-FA包載Cur的過程是以π-兀堆積作用為主,氫鍵和靜電作用較小。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明:在光照和非光照條件下,三制劑(Cur溶液組、Cur-rGO-UFH-FA組和Cur-rGO-UFH組)對MCF-7和A549兩種細(xì)胞的細(xì)胞毒性差異較大。光照下細(xì)胞

9、毒性顯著增強(qiáng),說明兩種納米粒中rGO在光照作用下發(fā)揮了光熱效應(yīng),且光熱效應(yīng)與Cur對細(xì)胞的毒性具有協(xié)同作用。在非光照下,與溶液組相比,Cur-rGO-UFH對MCF-7和A549的細(xì)胞毒性顯著增強(qiáng),說明Cur-rGO-UFH可能通過EPR效應(yīng)進(jìn)入細(xì)胞,溶液組中Cur通過被動擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞。Cur-rGO-UFH-FA的細(xì)胞毒性比Cur-rGO-UFH的高,說明Cur-rGO-UFH-FA除通過EPR效應(yīng)途徑外,還通過FR介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞。細(xì)胞

10、凋亡實(shí)驗(yàn)表明:三組制劑中Cur的細(xì)胞凋亡率具有濃度依賴性;低濃度時,Cur-rGO-UFH-FA誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力最強(qiáng),Cur-rGO-UFH次之,溶液最差,說明低濃度時FR介導(dǎo)的胞飲作用發(fā)揮明顯,高濃度時三組Cur制劑在被動擴(kuò)散的驅(qū)使下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)濃度均較高,并產(chǎn)生了大面積細(xì)胞凋亡和壞死。細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)表明:兩種Cur靶向制劑對MCF-7細(xì)胞攝取均具有濃度和時間依賴性。本研究未見文獻(xiàn)報道。
  第6章是對兩種Cur納米粒進(jìn)行體內(nèi)研究。

11、大鼠靜注Cur溶液組后,Cur的半衰期較短(僅0.32h),而兩種納米粒中Cur的半衰期大大延長,達(dá)到了rGO納米粒延長Cur半衰期的預(yù)期目標(biāo)。小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)表明:與Cur溶液相比,兩種納米粒具有肝靶向性,Cur-rGO-UFH-FA還具有肺靶向性。2h時的組織切片觀察到兩種Cur納米制劑對心、脾組織沒有影響,對肝、肺和腎有一過性影響,在48h時對這些組織的影響基本消除。
  第7章rGO分子的自聚集和載姜黃素過程進(jìn)行模擬。結(jié)果

12、表明:低濃度且親水性較強(qiáng)的rGO仍是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系,說明需采用親水性大分子對rGO加以修飾。rGO包載Cur的本質(zhì)是rGO吸附Cur;由于尺寸較大的rGO結(jié)構(gòu)中含有sp2區(qū)域,故也模擬了GRO包載Cur的過程。觀察到rGO與Cur在5.01ns時發(fā)生了吸附,但疏水性更強(qiáng)的GRO在20ns內(nèi)沒有與Cur發(fā)生吸附,說明吸附過程不僅與兀-兀堆積作用有關(guān),還與范德華力、靜電力、氫鍵和水分子的碰撞等多種因素有關(guān),長時間攪拌能增加分子間的碰撞幾率

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