烏頭堿等中藥有效成分質譜行為的量子化學研究.pdf

1、基于天然產物的中醫(yī)藥學具有重要臨床價值和深刻的科學內涵。近年來備受關注。生物堿是天然產物中具有生物活性的重要一類。電噴霧電離(ESI)質譜(包括串聯(lián)質譜)技術是一種快速、靈敏地分析烏頭堿的分析方法之一。量子化學計算方法越來越多地應用于分析，解釋和預測質譜，尤其是串聯(lián)質譜的結果。 本論文通過量子化學計算探討分析烏頭堿等生物堿電噴霧串聯(lián)質譜碎片穩(wěn)定性、斷裂規(guī)律、烏頭堿在溶液中的水解機理及多肽的疏水性，為尋找生物活性結構及有效中間體提

2、供理論依據，可為中藥新藥開發(fā)提供一種新的思路和方法，為中藥現代化的快速發(fā)展提供新的理論基礎和指導。研究工作主要包括以下四部分內容。 1、運用量子化學計算手段，研究小檗堿質譜學特征，探討質譜碎裂機理。小檗堿是從中藥黃連、黃柏等藥材中提取的生物堿類藥物，是最為常用且療效確切的抗菌素之一，但從小檗堿質譜解離機理并結合質譜方法從分子水平上對小檗堿的反應性進行量子化學計算尚未見報道。本文針對小檗堿分子進行量子化學計算，研究質譜碎片結構特點

3、及穩(wěn)定性規(guī)律，探討可能的質譜碎裂機理，從而為研究其構效關系及藥物分子全合成提供理論依據，也說明了量子化學半經驗，從頭算，密度泛函等理論計算方法，在研究微觀反應機理等問題時，起到了實驗無法替代的作用。 2、烏頭堿類生物堿電噴霧串聯(lián)質譜數據對于分析該類化合物的生物活性及毒性提供了實驗依據。本文利用量子化學方法對烏頭類生物堿這類較大體系分子在低能碰撞誘導解離(CID)質譜條件下的斷裂規(guī)律予以較合理的解釋。用ab initio HF/6

4、-31G<'*>方法優(yōu)化六種烏頭類生物堿結構，通過結合能分析，電荷密度分析等方法，計算結果指出在該生物堿中最先脫去C<,8>羧基，其次為C<,14>苯甲?；蚇乙基/甲基，與實驗一致。電荷密度分析，指出以乙酸的形式脫去C<,8>羧基之后C<,8>與C<,15>之間形成雙鍵，轉變成烯醇式結構，進而轉化成酮式，然后縮環(huán)脫去CO分子；從理論上預測了連在C<,1>，C<,18>，C<,6>，C<,16>上的四種甲氧基中最先以甲醇的形理論式脫去的

5、是連在C<,16>上的甲氧基。質譜實驗數據結合量子化學計算，探討烏頭類生物堿電噴霧串聯(lián)質譜碎片穩(wěn)定性及其斷裂規(guī)律，這表明電噴霧串聯(lián)質譜中烏頭堿類化合物經多次碰撞所產生的統(tǒng)計結果與量子化學計算結果較好地相符，從而可以架起烏頭堿類構效關系的橋梁。 3、含烏頭堿類生物堿中藥的煎煮、炮制過程中，酯水解反應是非常重要的關鍵環(huán)節(jié)。本文討論了10-OH中烏頭堿及其在苯甲酸酯鏈和乙酸酯鏈發(fā)生水解反應生成的中間體的穩(wěn)定性。選取苯甲酸甲酯，乙酸甲酯

6、，取代環(huán)己烷雙酯衍生物等簡化模型，系統(tǒng)分析它們的水解反應歷程。從水解反應的中間體和過渡態(tài)分析，可以使人們清楚地了解到烏頭堿C<,8>位上乙酰基和C<,14>位上苯甲?；獾乃夥磻樞驗橐宜峄紫人猓c相應的烏頭堿質譜研究得到的斷裂規(guī)律一致。利用量子化學方法得到詳細的水解反應的機理，為深入研究中藥的煎煮、炮制過程的典型化學反應提供理論依據。 4、疏水性是影響生物大分子構效關系、生物活性和藥物活性的重要參數之一，對多肽疏水性的

7、快速測定對生命科學研究和藥物開發(fā)均具有特別重要的意義。目前常使用的度量化合物疏水性的方法測量時操作繁瑣、耗時費力，難以滿足實際測定的需要。本文提出了利用電噴霧飛行時間質譜法進行多肽疏水性測定的快速方法，并對疏水性不同的多種多肽進行了測定，所獲得的結果與經典色譜法獲得的結果一致。由于電噴霧質譜法已經成為生命科學研究中不可或缺的工具，所以本方法具有普遍的適用性，同時具有測量速度快、適合大批量樣品分析等特點。同時，采用量子化學ab initi