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簡(jiǎn)介：第二十一章血液生物化學(xué)（BLOODBIOCHEMISTRY）重慶醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)教研室曾昭淳,圖1血清蛋白醋酸纖維素薄膜電泳結(jié)果,左邊接負(fù)極，右邊接正極。在PH86的巴比妥緩沖液中，蛋白質(zhì)帶負(fù)電荷，向正極移動(dòng)。各蛋白帶已注明。清蛋白染色最深，泳動(dòng)的距離最長(zhǎng)，?球蛋白的帶最寬，泳動(dòng)的距離最短。,血液凝固途徑,血液凝固的外源性途徑,外源性途徑是組織因子（TF）進(jìn)入血液，引起因子VII的活化并形成VIICA2TF復(fù)合物，激活因子X，凝血酶原，催化纖維蛋白原形成纖維蛋白，這是體內(nèi)主要的凝血途徑。,內(nèi)源性凝血途徑不是體內(nèi)主要的凝血途徑。通常是因?yàn)檠軆?nèi)皮損傷所引起，常常是病理現(xiàn)象。抽出的血液也會(huì)凝固，通常是通過與玻璃管壁接觸，而啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑。,內(nèi)源性凝血途徑,凝血因子VIII膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu),人類抗凝血酶III的結(jié)構(gòu),因子X肽鏈骨架在空間的走向,N為肽鏈的氨末端，C為肽鏈的羧末端。圖中粗線部分代表EGF樣結(jié)構(gòu)域。,因子VIIA的蛋白酶結(jié)構(gòu)域的條帶結(jié)構(gòu),活性中心的底物結(jié)合口袋由H（代表193位HIS）、S（代表344位SER）、D（代表338位ASP）構(gòu)成。TFINHIBITORYPEPTIDE代表結(jié)合組織因子的區(qū)域。PNPN區(qū)域?yàn)閿U(kuò)大的底物結(jié)合區(qū)。E210和E220（代表210位和220位的GLU）是鈣離子結(jié)合部位。,從CDNA推導(dǎo)的TF肽鏈氨基酸順序,TF是一個(gè)跨膜蛋白質(zhì)，其N末端在細(xì)胞外，1219氨基酸殘基構(gòu)成胞外結(jié)構(gòu)域；220242氨基酸殘基構(gòu)成跨膜結(jié)構(gòu)域；羧末端的21氨基酸殘基構(gòu)成胞液結(jié)構(gòu)域。,含?羧基谷氨酸的蛋白質(zhì)共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),,N末端為含?羧基谷氨酸殘基的區(qū)域；羧末端為絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域；EGF代表與表皮生長(zhǎng)因子類似的結(jié)構(gòu)域。酶解激活部位通常在形成二硫鍵的兩個(gè)半胱氨酸之間某個(gè)氨基酸殘基形成的肽鍵。,含?羧基谷氨酸酶原結(jié)構(gòu)及酶解部位,圖中箭頭表示酶解部位，數(shù)字代表氨基酸的位置。凝血酶原第二個(gè)水解部位在二硫鍵外的區(qū)域，結(jié)果?羧基谷氨酸殘基被切除，不再保留在凝血酶內(nèi)。水解因子VIIARG152ILE153之間的肽鍵而激活它。水解因子IX的ARG145和ARG180組成的肽鍵，釋放出分子量大約11000的肽段，而激活它。因子X含一條輕鏈和一條重鏈，二者通過二硫鍵連接，水解重鏈的ARG194ILE195之間的肽鍵可激活它。蛋白C也含通過二硫鍵連接一條輕鏈和一條重鏈，水解重鏈的ARG169ILE170之間的肽鍵可激活它。,凝血酶原激活示意圖,凝血酶原的320位精氨酸羧基側(cè)肽鍵首先被酶解，生成的兩個(gè)肽段由原有的二硫鍵連接。隨后284位精氨酸羧基側(cè)肽鍵被酶解，生成由原有的二硫鍵連接的A肽和B肽的、有活性的?凝血酶并釋放F12肽段。,纖維蛋白原分子結(jié)構(gòu)示意圖,纖維蛋白原分子由?、?、?肽鏈各兩條組成?？臻g結(jié)構(gòu)似兩個(gè)棒形區(qū)連接三個(gè)球形區(qū)。中間一個(gè)球形區(qū)內(nèi)，通過二硫鍵將?、?、?各條肽鏈共價(jià)連接在一起,纖維蛋白原形成血凝塊,,纖維蛋白原被凝血酶水解釋放出兩個(gè)A肽和兩個(gè)B肽，形成可溶性纖維蛋白單體。纖維蛋白單體聚集成纖維蛋白軟凝塊，再由XIIIA催化纖維蛋白單體之間共價(jià)交聯(lián)，形成血凝塊。,纖維蛋白單體之間的交聯(lián)反應(yīng),血小板在凝血過程中的作用,凝血調(diào)理素的功能,凝血調(diào)理素與凝血酶形成復(fù)合物，使凝血酶水解纖維蛋白原的活性轉(zhuǎn)變成酶解激活蛋白C的活性，活化的蛋白C在輔助因子蛋白S的協(xié)助下，滅活因子VIIIA和因子XIIIA，使凝血酶的作用由促進(jìn)凝血轉(zhuǎn)變成抗凝血。,溶纖酶水解纖維蛋白的作用,TFPI的結(jié)構(gòu),圖中有三個(gè)球形的結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)域1抑制VIIA，結(jié)構(gòu)域2抑制XA，結(jié)構(gòu)域3是胞吞TFPI、VIIA、XA與TF形成的復(fù)合物所必需。箭頭表示每個(gè)結(jié)構(gòu)域的活性部位。,假定的組織因子途徑抑制機(jī)制,TFPI、XA、VIIA與細(xì)胞膜上的TF形成復(fù)合物。抑制了VA、XIIA的活性，且VA、XIIA隨后被胞吞降解。,2,3二磷酸甘油酸支路,2,3二磷酸甘油酸支路是糖酵解途徑的一條支路由3磷酸甘油變位酶催化1,3二磷酸甘油酸生成2,3二磷酸甘油酸,再由2,3二磷酸甘油酸磷酸酶催化生成3磷酸甘油酸,回到糖酵解途徑,,2,3DPG與血紅蛋白的結(jié)合,2,3DPG可以進(jìn)入HB分子4個(gè)亞基的對(duì)稱中心的孔穴內(nèi)，與其結(jié)合。它帶的負(fù)電荷與組成孔穴側(cè)壁的2個(gè)亞基上的正電荷基團(tuán)形成鹽鍵。使HB的構(gòu)象更加穩(wěn)定，降低HB與O2的親和力。,2,3DPG與血紅蛋白的結(jié)合,,血紅素的結(jié)構(gòu),Δ氨基Γ酮戊酸ALA的生成,膽色素原的生成,,,線狀四吡咯的生成4分子膽色素原在尿卟啉原同合酶I的作用下,生成線狀四吡咯,,,尿卟啉原III的生成線狀四吡咯在由尿卟啉原III同合酶催化生成生成尿卟啉原III,糞卟啉原III生成尿卟啉原III在脫羧酶催化下，卟啉環(huán)上的1、3、5、8位置上的4個(gè)乙?；擊绒D(zhuǎn)變成甲基，尿卟啉原III就轉(zhuǎn)變成糞卟啉原III,原卟啉原IX生成,糞卟啉原III在酶的催化下脫氫氧化生成原卟啉原IX。原卟啉原IX與糞卟啉原III的區(qū)別在于2、4兩個(gè)位置上的丙酸基氧化脫羧成乙酰基。,原卟啉IX的生成,原卟啉原IX中連接四個(gè)吡咯環(huán)的甲烯基脫氫氧化成甲炔基。四個(gè)吡咯環(huán)N原子上的氫脫掉兩個(gè)。,血紅素的生成,原卟啉IX與FE2螯合，生成血紅素。,血紅素合成的全過程,高鐵血紅素的作用,高鐵血紅素抑制CAMP變構(gòu)激活A(yù)激酶，抑制了EIF－2激酶的磷酸化，保持在無活性狀態(tài)，使EIF－2不能被磷酸化，保持持續(xù)的活性狀態(tài)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。因而也促進(jìn)血紅蛋白的合成。,血紅蛋白的氧飽和曲線,2,3－DPG對(duì)氧飽和曲線的影響,2,3－DPG在紅細(xì)胞中的濃度越高，血紅蛋白的氧飽和曲線越左移。達(dá)到50％氧飽和度所需要的氧分壓越低。在肺部，氧分壓高血紅蛋白與氧的結(jié)合不受影響，在組織氧分壓低但氧合血紅蛋白能釋放更多的氧,PH對(duì)氧飽和曲線的影響,血液的PH增高，氧飽和曲線左移，血液的PH降低，氧飽和曲線右移。,溫度對(duì)氧飽和曲線的影響,溫度降低，血紅蛋白氧飽和曲線左移，溫度升高，血紅蛋白氧飽和曲線右移。,組織細(xì)胞產(chǎn)生的二氧化碳進(jìn)入經(jīng)血液進(jìn)入紅細(xì)胞后的變化,第21章血液生化選擇題,,1、在血凝塊的形成中,A從纖維蛋白原形成纖維蛋白，蛋白酶解?羧基谷氨酸殘基是必需的。B通過因子XIII的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶作用，纖維蛋白分子之間的交連穩(wěn)定血凝塊。C凝血酶惟一的作用是激活因子VII。D凝血過程開始時(shí)，因子III，即組織因子必需被滅活。E鈣離子的主要作用是結(jié)合纖維蛋白分子，聚集它們形成血凝塊,2、轉(zhuǎn)變凝血酶原成凝血酶必需的因子XA，通過復(fù)合物TFVIICA2作用于因子X而形成。,A只存在于凝血的外源性途徑B只存在于凝血的內(nèi)源性途徑C既是內(nèi)源性途徑也是外源性途徑的一部分D只有當(dāng)正常的凝血‘瀑布’效應(yīng)被抑制時(shí)，才會(huì)發(fā)生。E當(dāng)出現(xiàn)纖溶時(shí)才會(huì)發(fā)生。,3、纖維蛋白凝塊的溶解,A和血凝塊的形成平衡B當(dāng)溶纖酶結(jié)合于血凝塊時(shí)才開始C需要水解溶纖酶原形成輕鏈和重鏈D蛋白酶抑制劑對(duì)溶纖酶原的作用可調(diào)節(jié)E需要組織溶纖酶激活劑轉(zhuǎn)換溶纖酶原成溶纖酶。,4、血小板的聚集,A在損傷部位通過轉(zhuǎn)變纖維蛋白原成纖維蛋白而啟動(dòng)B在未損傷的血管，由完整的內(nèi)皮細(xì)胞分泌PGG2而抑制。C引起形態(tài)學(xué)的變化和釋放血管舒張劑血清素D通過釋放ADP和THROMBOXANEA2而被抑制E被VWF抑制。,5因子XIII激活后是,A蛋白水解酶B酶的輔助因子C蛋白酶的抑制劑D蛋白酶的激活劑E轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶,6血漿清蛋白,A在生理PH條件下，帶凈電荷為正。B用50硫酸銨把它從血清沉淀下來。C能結(jié)合并運(yùn)輸維生素A。D維持血漿膠體滲透壓，在毛細(xì)血管靜脈側(cè)，水分從血管流入組織。E它既能結(jié)合金屬離子，也能結(jié)合有機(jī)陰離子。,7維生素K稱為凝血維生素是因?yàn)?A促進(jìn)肝合成的凝血因子II、V、IX、X的谷氨酸殘基的?羧化。B促進(jìn)肝合成的凝血因子II、VII、IX、X的谷氨酸殘基?羧化。C促進(jìn)肝合成的凝血因子III、VII、VIII、IX、谷氨酸殘基?羧化。D促進(jìn)肝合成的凝血因子III、VII、IX、X、谷氨酸殘基?羧化。E促進(jìn)肝合成的凝血因子II、VIII、IX、XIII谷氨酸殘基?羧化。,8、下列哪種蛋白運(yùn)輸血漿中游離的脂肪酸,A運(yùn)鐵蛋白B銅藍(lán)蛋白C清蛋白D結(jié)合珠蛋白E?1酸性糖蛋白D,9、肝功能受到損壞后受到影響較輕的是,A纖維蛋白原B因子VIII、V、XC血漿清蛋白D凝血酶原E因子XIII,,10、血液中運(yùn)輸CO2的主要形式是,A溶解在血液中的HCO3B紅細(xì)胞內(nèi)氨基甲酸血紅蛋白C溶解在血液中的CO2D與血漿蛋白結(jié)合CO2ECACO3,11、合成血紅素的基本原料是,A乙酰輔酶A、FE2B琥珀酰輔酶A、FE2C甘氨酸、琥珀酰輔酶AD甘氨酸、FE2E甘氨酸、琥珀酰輔酶A、FE2,12、血紅素合成的限速酶是,AALA合酶BALA脫水酶C膽色素原脫氨酶D尿卟啉原III氧化脫羧酶E亞鐵螯合酶。,13、存在于成熟紅細(xì)胞的代謝有,A糖的異生B脂肪酸合成C磷酸戊糖途徑D酮體合成E氧化磷酸化,14、ALA合成酶,A受血紅素的變構(gòu)抑制B受高鐵血紅素的變構(gòu)激活C受血紅蛋白的變構(gòu)激活D受睪丸素5??還原物的阻遏EEPO促進(jìn)其活性,15關(guān)于2，3二磷酸甘油酸，正確地是,A主要是由3磷酸甘油酸生成B分子在生理?xiàng)l件下帶有6個(gè)負(fù)電荷C能于血紅蛋白的?亞基通過鹽鍵結(jié)合D血紅蛋白與它結(jié)合后，氧飽和曲線向右移。E平原地區(qū)生活的人紅細(xì)胞的含量比在高原地區(qū)生活的人紅細(xì)胞的含量高。,16凝血酶原激活物是,AIIIACA2VABIXACA2VACVIIACA2VADXACA2VAEVIIACA2IIIA,17血液中非蛋白N含量最多的物質(zhì)是,A肌酸B肌酐C尿酸D尿素E小分子肽,18紅細(xì)胞內(nèi)最主要的抗氧化物質(zhì)是,ANADHHBFMNH2CFADH2DGSHEHBH2,19凝血因子XIII,A是一個(gè)蛋白酶，可水解因子XB是凝血酶原激活物的輔助因子C抑制血漿中抗凝血因子的活性D催化在纖維蛋白之間形成異肽鍵E抑制血漿中溶纖酶的活性,20、既是蛋白酶的底物，激活后又作酶的輔助因子的凝血因子是,A因子VIIIB因子VIIC因子IXD因子XIIE因子III,21、不參與接觸活化的凝血因子有,A因子VIIB因子XIIC因子XID高分子激肽原E激肽釋放酶原,1題答案,答案A錯(cuò)誤答案B正確。凝血過程中，凝血酶催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，因子V、VIII、XIII也對(duì)凝血酶敏感。因子XIII的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶作用，催化纖維蛋白分子之間的交連，形成穩(wěn)定血凝塊。因子III即組織因子是激活外源性凝血途徑必需的。鈣離子在凝血過程中參與凝血因子與血小板磷脂之間的‘搭橋’作用。答案C錯(cuò)誤答案D錯(cuò)誤答案E錯(cuò)誤,2題答案,答案A正確。TFVIICA2作用于因子X生成XA是外源性途徑的一步反應(yīng)，它不出現(xiàn)在內(nèi)源性凝血途徑，也不出現(xiàn)在內(nèi)、外源途徑的共同部分。更不是纖溶過程的反應(yīng)。答案B錯(cuò)誤答案C錯(cuò)誤答案D錯(cuò)誤答案E錯(cuò)誤,3題答案,答案A錯(cuò)誤答案B錯(cuò)誤答案C錯(cuò)誤答案D錯(cuò)誤答案E正確溶解纖維蛋白需要溶纖酶的作用，溶纖酶原本來就含有通過二硫鍵連接的一條重鏈和一條輕鏈。溶纖酶原在組織溶纖酶激活劑或尿激酶的作用下，暴露或形成酶的活性中心，轉(zhuǎn)變成溶纖酶。,4題答案,答案A錯(cuò)誤答案B錯(cuò)誤答案C正確血小板的積聚，引起血小板形態(tài)上的改變，釋放血清素，ADP、某些類型的磷脂和蛋白質(zhì)，有助于血液的凝固和損傷組織的修復(fù)。答案D錯(cuò)誤答案E錯(cuò)誤,5題答案,答案A錯(cuò)誤答案B錯(cuò)誤答案C錯(cuò)誤答案D錯(cuò)誤答案E正確因子XIII是轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶原，激活后成谷氨酰氨酶，催化可溶性纖維蛋白形成異肽鍵相連。形成纖維蛋白網(wǎng)。,6題答案,答案A錯(cuò)誤答案B錯(cuò)誤答案C錯(cuò)誤答案D錯(cuò)誤答案E正確前清蛋白可以結(jié)合游離脂肪酸，膽紅素等小分子有機(jī)化合物，也能結(jié)合鈣離子。,7題答案,答案A錯(cuò)誤答案B正確因子II、VII、IX、X肽鏈合成后，其谷氨酸殘基需要進(jìn)行?羧化修飾，才具有凝血活性，維生素K是谷氨酸?羧化酶的輔助因子。答案C錯(cuò)誤答案D錯(cuò)誤答案E錯(cuò)誤,8題答案,答案A錯(cuò)誤答案B錯(cuò)誤答案C正確血漿中的游離脂肪酸是與血漿中的清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸。答案D錯(cuò)誤答案E錯(cuò)誤,9題答案,答案A錯(cuò)誤。答案B錯(cuò)誤。答案C錯(cuò)誤。答案D錯(cuò)誤。答案E正確。纖維蛋白原、因子VIII、V、X、血漿清蛋、凝血酶原均在肝合成，故肝功能受到損壞后受到的影響較大。因子XIII不在肝合成肝功能受到損壞后受到影響較輕。,10題答案,答案A正確溶解在血液中的HCO3,溶解在血液中的HCO3，占血液運(yùn)輸CO2的88，是血液運(yùn)輸CO2主要形式。答案B錯(cuò)誤答案C錯(cuò)誤答案D錯(cuò)誤答案E錯(cuò)誤,11題答案,答案A錯(cuò)誤。答案B錯(cuò)誤。答案C錯(cuò)誤。答案D錯(cuò)誤。答案E正確。合成血紅素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰輔酶A、FE2。,12題答案,答案A正確。血紅素合成的限速酶是ALA合酶。該酶催化琥珀酰輔酶A和甘氨酸反應(yīng)生成ALA。答案B錯(cuò)誤。答案C錯(cuò)誤。答案D錯(cuò)誤。答案E錯(cuò)誤。,13題答案,答案A錯(cuò)誤。答案B錯(cuò)誤。答案C正確。酮體合成和氧化磷酸化是在限粒體內(nèi)進(jìn)行，成熟的紅細(xì)胞沒有線粒體，故不能進(jìn)行酮體合成和氧化磷酸化。成熟的紅細(xì)胞不能從頭合成脂肪酸，也不能合成糖原，但可以進(jìn)行糖酵解和磷酸戊糖途徑。答案D錯(cuò)誤。答案E錯(cuò)誤。,14題答案,答案A正確。血紅素合成可受多種因素的調(diào)節(jié)，但ALA合酶是血紅素合成的限速酶,主要受血紅素的反饋抑制。答案B錯(cuò)誤答案C錯(cuò)誤答案D錯(cuò)誤答案E錯(cuò)誤,15題答案,答案A錯(cuò)誤答案B錯(cuò)誤答案C錯(cuò)誤答案D正確2,3－DPG由1,3DPG生成，在生理?xiàng)l件下分子帶5個(gè)負(fù)電荷，可進(jìn)入血紅蛋白中心孔隙，與?－亞基帶的正電荷生成鹽鍵，它與血紅蛋白結(jié)合后，使血紅蛋白的氧飽和曲線向右移，氧合血紅蛋白釋放更多的氧。高原地區(qū)生活的人，紅細(xì)胞的2,3－DPG含量比平原地區(qū)生活的人高。答案C錯(cuò)誤,16題答案,答案A錯(cuò)誤答案B錯(cuò)誤。答案C錯(cuò)誤。答案D正確。無論凝血的內(nèi)源性或外源性途徑，都需要形成XACA2VA，即凝血酶原激活物，激活凝血酶原，生成凝血酶。答案E錯(cuò)誤。,17題答案,答案A錯(cuò)誤答案B錯(cuò)誤。答案C錯(cuò)誤。答案D正確。血液中的非蛋白類含氮化合物主要有尿素、肌酸、肌苷、尿酸、膽紅素和氨等，它們含的氮總稱非蛋白氮，其中血尿素氮約占NPN的1/2。答案E正確。,18題答案,答案A錯(cuò)誤答案B錯(cuò)誤。答案C錯(cuò)誤。答案D正確。GSH是紅細(xì)胞內(nèi)最主要的抗氧化物質(zhì)，它被氧化后生成GSSG，GSSG可由NADPH提供H，在谷胱甘肽還原酶的催化下，還原成GSH。GSH的氧化可以保護(hù)紅細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、酶、膜脂質(zhì)免受氧化損傷。答案E正確。,19題答案,答案A錯(cuò)誤答案B錯(cuò)誤。答案C錯(cuò)誤。答案D正確。因子XIII是一個(gè)酶原，被酶解激活后，是生成轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，催化在纖維蛋白之間形成異肽鍵，即谷氨酰胺殘基與賴氨酸的?氨基之間生成異肽鍵。答案E正確。,20題答案,答案A正確。因子VIII被酶解激活后，生成VIIIA，與因子IXA生成11的復(fù)合物，作為IXA的輔助因子,激活因子X。答案B錯(cuò)誤。答案C錯(cuò)誤。答案D錯(cuò)誤。答案E錯(cuò)誤。,21題答案,答案A正確。接觸活化途徑即內(nèi)源性途徑。因子VII參與外源性途徑凝血過程，但又不參與兩條途徑的共同部分。答案B錯(cuò)誤。答案C錯(cuò)誤。答案D錯(cuò)誤。答案E錯(cuò)誤。,HANSFISCHER–BIOGRAPHYKARLLANDSTEINER–BIOGRAPHY,,,HANSFISCHERWASBORNINJULY27,1881ATHOECHST,ONTHERIVERMAIN,INGERMANYHISFATHERWASDREUGENFISCHER,DIRECTOROFTHEFIRMOFKALLEHISMOTHERWASANNAHERDEGENHEWENTTOAPRIMARYSCHOOLINSTUTTGART,ANDLATERTOTHE“HUMANISTISCHEGYMNASIUM“GRAMMARSCHOOLWITHEMPHASISONTHECLASSICSINWIESBADEN,,,MATRICULATINGIN1899HEREADCHEMISTRYANDMEDICINESIMULTANEOUSLY,FIRSTATTHEUNIVERSITYOFLAUSANNEANDTHENATMARBURGHEOBTAINEDHISCHEMISTRYDEGREEUNDERTZINCKEATMARBURGIN1904TWOYEARSLATER,IN1906,ALICENCEFORMEDICINEWASCONFERREDONHIMATMUNICHIN1908HEQUALIFIEDFORHISMDUNDERFVONMüLLER,ALSOATMUNICH,,FISCHERSPENTHISFIRSTWORKINGYEARSATTHESECONDMEDICALCLINICINMUNICHANDATTHEFIRSTBERLINCHEMICALINSTITUTEUNDEREMILFISCHERHERETURNEDTOMUNICHIN1911ANDQUALIFIEDASLECTURERONINTERNALMEDICINEONEYEARLATERIN1913HEWASAPPOINTEDEFWEINLANDSSUCCESSORATTHEPHYSIOLOGICALINSTITUTEOFRANKINMUNICH,WHEREHEBECAMEALECTURERONPHYSIOLOGYIN1916FISCHERFOLLOWEDTHEINVITATIONOFTHEUNIVERSITYOFINNSBRUCKTOSUCCEEDWINDAUSASPROFESSOROFMEDICALCHEMISTRYFROMTHEREHEWENTTOTHEUNIVERSITYOFVIENNAIN1918,,FROMAPRIL1,1921UNTILHISDEATHHEHELDTHEPOSITIONOFPROFESSOROFORGANICCHEMISTRYATTHETECHNISCHEHOCHSCHULETECHNICALUNIVERSITYINMUNICH,ASSUCCESSORTOWIELAND,,FISCHERSSCIENTIFICWORKWASMOSTLYCONCERNEDWITHTHEINVESTIGATIONOFTHECONSTITUTIVEPROPERTIESOFTHEPIGMENTSINBLOOD,BILE,ANDALSOLEAVES,ASWELLASWITHTHECHEMISTRYOFPYRROLETHEMAINREASONFORTHELATTERINVESTIGATIONWASTHESYNTHESISOFTHESENATURALPYRROLEPIGMENTSOFSPECIALIMPORTANCEWASHISSYNTHESISOFBILIRUBINHISNUMEROUSPAPERSWEREMOSTLYPUBLISHEDINLIEBIGSANNALENDERCHEMIEANDHOPPESEYLERSZEITSCHRIFTFüRPHYSIOLOGISCHECHEMIE,,INRECOGNITIONOFHISWORKINTHESEFIELDS,THETITLEOFA“GEHEIMERREGIERUNGSRAT“PRIVYCOUNCILLORWASCONFERREDUPONHANSFISCHERIN1925IN1929HEWASAWARDEDTHELIEBIGMEMORIALMEDALHARVARDUNIVERSITYBESTOWEDTHETITLEOFHONORARYDOCTORONHIMIN1936HERECEIVEDTHEDAVYMEDALIN1937FISCHERRECEIVEDTHEGREATESTHONOUROFALL,THENOBELPRIZEFOR1930,FORHISWORKONTHECHEMISTRYOFPYRROLEANDTHESYNTHESISOFHAEMININ1935,PROFESSORFISCHERMARRIEDWILTRUDHAUFEHEDIEDONMARCH31,1945INMUNICH,KARLLANDSTEINER–BIOGRAPHY,KARLLANDSTEINERWASBORNINVIENNAONJUNE14,1868HISFATHER,LEOPOLDLANDSTEINER,ADOCTOROFLAW,WASAWELLKNOWNJOURNALISTANDNEWSPAPERPUBLISHER,WHODIEDWHENKARLWASSIXYEARSOLDKARLWASBROUGHTUPBYHISMOTHER,FANNYHESS,TOWHOMHEWASSODEVOTEDTHATADEATHMASKOFHERHUNGONHISWALLUNTILHEDIEDAFTERLEAVINGSCHOOL,LANDSTEINERSTUDIEDMEDICINEATTHEUNIVERISITYOFVIENNA,GRADUATINGIN1891,,EVENWHILEHEWASASTUDENTHEHADBEGUNTODOBIOCHEMICALRESEARCHENDIN1891HEPUBLISHEDAPAPERONTHEINFLUENCEOFDIETONTHECOMPOSITIONOFBLOODASHTOGAINFURTHERKNOWLEDGEOFCHEMISTRYHESPENTTHENEXTFIVEYEARSINTHELABORATORIESOFHANTZSCHATZURICH,EMILFISCHERATWURZBURG,ANDEBAMBERGERATMUNICH,,RETURNINGTOVIENNA,LANDSTEINERRESUMEDHISMEDICALSTUDIESATTHEVIENNAGENERALHOSPITALIN1896HEBECAMEANASSISTANTUNDERMAXVONGRUBERINTHEHYGIENEINSTITUTEATVIENNAEVENATTHISTIMEHEWASINTERESTEDINTHEMECHANISMSOFIMMUNITYANDINTHENATUREOFANTIBODIESFROM1898TILL1908HEHELDTHEPOSTOFASSISTANTINTHEUNIVERSITYDEPARTMENTOFPATHOLOGICALANATOMYINVIENNA,THEHEADOFWHICHWASPROFESSORAWEICHSELBAUM,WHOHADDISCOVEREDTHEBACTERIALCAUSEOFMENINGITIS,ANDWITHFRAENCKELHADDISCOVEREDTHEPNEUMOCOCCUS,,HERELANDSTEINERWORKEDONMORBIDPHYSIOLOGYRATHERTHANONMORBIDANATOMYINTHISHEWASENCOURAGEDBYWEICHSELBAUM,INSPITEOFTHECRITICISMOFOTHERSINTHISINSTITUTEIN1908WEICHSELBAUMSECUREDHISAPPOINTMENTASPROSECTORINTHEWILHELMINASPITALINVIENNA,WHEREHEREMAINEDUNTIL1919IN1911HEBECAMEPROFESSOROFPATHOLOGICALANATOMYINTHEUNIVERSITYOFVIENNA,BUTWITHOUTTHECORRESPONDINGSALARY,,UPTOTHEYEAR1919,AFTERTWENTYYEARSOFWORKONPATHOLOGICALANATOMY,LANDSTEINERWITHANUMBEROFCOLLABORATORSHADPUBLISHEDMANYPAPERSONHISFINDINGSINMORBIDANATOMYANDONIMMUNOLOGYHEDISCOVEREDNEWFACTSABOUTTHEIMMUNOLOGYOFSYPHILIS,ADDEDTOTHEKNOWLEDGEOFTHEW

簡(jiǎn)介：1,第七章臨床常用生物化學(xué)檢測(cè)P377,2,3,本章簡(jiǎn)述臨床常用生物化學(xué)檢查及其臨床意義,血糖及其代謝物血清脂質(zhì)和脂蛋白血清電解質(zhì)心肌酶、心肌蛋白血清鐵及其代謝物甲狀腺功能檢測(cè),這些檢測(cè)對(duì)疾病的診斷、鑒別診斷、觀察病情和判斷預(yù)后等都有重要意義。,4,目的與要求,掌握血糖檢測(cè)、糖耐量試驗(yàn)參考值及其臨床意義。掌握血清電解質(zhì)檢測(cè)的臨床意義及血鉀、血鈉、血氯的參考值。掌握心肌酶及其同工酶、心肌蛋白的檢查項(xiàng)目和臨床意義。熟悉胰島素釋放試驗(yàn)、糖化血紅蛋白檢測(cè)的臨床意義及參考值熟悉血脂和脂蛋白檢測(cè)的臨床意義；血清鐵及其代謝物檢測(cè)意義；甲狀腺功能檢測(cè)意義。了解C－肽檢測(cè)的應(yīng)用及臨床意義。,5,第一節(jié),血糖及其代謝產(chǎn)物的檢測(cè),6,,,血糖,,食物糖,消化吸收,肝糖原,,分解,非糖物質(zhì),,糖異生,,氧化分解,CO2H2O能量,,糖原合成,肝（?。┨窃?,磷酸戊糖途徑等,其它糖,,脂類、氨基酸合成代謝,脂肪、氨基酸,,血糖大于腎糖閾,尿糖,糖代謝的概況來三去五）,7,,8,血糖及其代謝產(chǎn)物的檢測(cè),空腹血糖檢測(cè)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)血清胰島素和胰島素釋放試驗(yàn)血清C－肽檢測(cè)糖化血紅蛋白,9,一、空腹血糖檢測(cè),血糖主要指血液中的葡萄糖。空腹血糖（FASTINGBLOODGLUCOSE,FBG是診斷糖代謝紊亂的最常用、最重要的指標(biāo)以空腹血漿葡萄糖（FPG）檢測(cè)較為方便，結(jié)果也最可靠。是指至少8H內(nèi)不攝入含熱量食物后測(cè)定的血漿葡萄糖。FBG易受肝功、內(nèi)分泌激素、神經(jīng)激素、抗凝劑等多種因素的影響,10,【參考值】,葡萄糖氧化酶法39～61MMOL/L,11,不同樣本的葡萄糖濃度參考值,12,【臨床意義】,診斷糖尿病的主要依據(jù)判斷糖尿病病情和控制程度的主要指標(biāo)診斷低血糖癥的主要依據(jù),13,糖尿病DIABETESMELLITUS,DM是一組由于胰島素分泌不足或和胰島素作用低下而引起的代謝性疾病，其特征是高血糖癥。,14,一種慢性、復(fù)雜的代謝紊亂性疾病。以高血糖癥為基本生化特點(diǎn)，同時(shí)伴有糖、脂類、蛋白質(zhì)、水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂的一組臨床綜合癥。一種家族性疾??；我國(guó)發(fā)病率80年1，94年25，96年321，2010年97。成為繼心腦血管病、腫瘤后的第三大疾病。,15,,,糖尿病患者人數(shù)最多的三個(gè)國(guó)家,糖尿病人數(shù)（百萬）,DIABETESCARE199821914141431,16,典型癥狀多食、多尿、多飲、體重減輕。發(fā)病機(jī)制1胰腺B細(xì)胞的自身免疫性損傷2機(jī)體對(duì)胰島素的作用產(chǎn)生抵抗兩種機(jī)制可以共存于同一患者，有時(shí)很難鑒別哪一個(gè)是原發(fā)性病因。分型,17,9,18,,19,1型糖尿病主要為免疫介導(dǎo)糖尿病1）病因由于胰島B細(xì)胞的自身免疫性損害，引起胰島素的絕對(duì)不足，且具有酮癥酸中毒傾向。,導(dǎo)致1型糖尿病發(fā)生的自身免疫反應(yīng)與病人的基因易感性及環(huán)境因素有關(guān)。,20,,,遺傳因素多基因遺傳病，與HLA有很強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。自身免疫T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，體內(nèi)存在多種自身抗體。環(huán)境因素病毒感染、化學(xué)物質(zhì)對(duì)胰島細(xì)胞的破壞。,21,2）特點(diǎn)①任何年齡均可發(fā)病，但典型病例常見于青少年。占510。②起病較急。③血漿胰島素及C肽含量低，糖耐量曲線呈低平狀態(tài)。④B細(xì)胞的自身免疫性損傷是重要的發(fā)病機(jī)制，多可檢出自身抗體。⑤治療以依賴胰島素為主。⑥易發(fā)生酮癥酸中毒。⑦遺傳因素在發(fā)病中起重要作用，特別與HLA某些基因型有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。,,22,,23,2型糖尿病,這類患者表現(xiàn)為胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能減退。無自身免疫損傷2型DM有很強(qiáng)的遺傳傾向性，涉及多種基因可能包括多種不同的病因大約占糖尿病總數(shù)的9095,,24,2型DM的發(fā)生與年齡、肥胖、慢性炎癥和缺乏體育鍛煉等環(huán)境因素有關(guān)。尤其好發(fā)生在既往有妊娠期糖尿病、高血壓以及血脂紊亂者。,25,特點(diǎn)①典型病例常見肥胖的中老年人。②起病較慢、癥狀較輕，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。病人可通過控制飲食使癥狀減輕。③血漿中胰島素含量絕對(duì)值并不降低，但在糖剌激后呈延遲釋放。④ICA（胰島細(xì)胞抗體）等自身抗體呈陰性。⑤初發(fā)的病人單用口服降糖藥一般可以控制血糖。⑥發(fā)生酮癥酸中毒的比例不如1型糖尿??；⑦有遺傳傾向，但與HLA基因無關(guān)。,,26,,27,1FBG增高的臨床意義,空腹血糖受損（IMPAIREDFASTINGGLUCOSE,IFGFBG增高而又未達(dá)到診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)FPG61～69MMOL/L,2003年國(guó)際糖尿病專家委員會(huì)建議修訂為FPG56～69MMOL/L,28,高血糖癥≥70MMOL/L根據(jù)FBG水平將高血糖分為3度輕度增高70～84MMOL/L中度增高85～101MMOL/L重度增高＞101MMOL/L＞9MMOL/L腎糖閾值可出現(xiàn)尿糖。,29,（1）FBG生理性增高,高糖飲食劇烈運(yùn)動(dòng)情緒激動(dòng),30,（2）FBG病理性增高,糖尿病內(nèi)分泌疾病甲亢、垂體前葉功能亢進(jìn)、皮質(zhì)醇增多、嗜鉻細(xì)胞瘤應(yīng)激狀態(tài)顱腦損傷、重癥創(chuàng)傷、燒傷、急性心腦血管病藥物影響噻嗪類利尿藥、避孕藥、糖皮質(zhì)激素肝臟、胰腺疾病嚴(yán)重肝病、壞死性胰腺炎其他高熱、嘔吐、脫水等,主要,次要,31,垂體功能亢進(jìn),32,腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn),33,甲狀腺功能亢進(jìn),34,2FBG減低的臨床意義,血糖減低FBG＜39MMOL/L低血糖癥FBG＜28MMOL/L,35,（1）生理性減低饑餓長(zhǎng)期劇烈運(yùn)動(dòng)妊娠期等（2）FBG病理性減低,36,胰島素過多胰島素及口服降糖藥用量過大、胰島細(xì)胞瘤胰島素拮抗激素分泌不足腎上腺激素或生長(zhǎng)激素缺乏肝糖原儲(chǔ)存缺乏肝壞死、急性肝炎等急性乙醇中毒,主要,37,先天性糖原代謝酶缺乏糖原累積病消耗性疾病嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良其他藥物磺胺藥、水楊酸、消炎痛等特發(fā)性低血糖癥,次要,38,正常人口服一定量葡萄糖后，在短時(shí)間內(nèi)暫時(shí)升高的血糖即可降至空腹水平，此現(xiàn)象稱為耐糖現(xiàn)象。當(dāng)糖代謝紊亂時(shí)，口服一定量葡萄糖后則血糖急劇升高，經(jīng)久不能恢復(fù)至空腹水平；或血糖升高雖不明顯，在短時(shí)間內(nèi)不能降至原來的水平，稱為耐糖異?；蛱悄土拷档停↖GT）。臨床上對(duì)空腹血糖正?；蛏愿?，偶有尿糖，但糖尿病癥狀又不明顯的患者，常用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（ORALGLUCOSETOLERANCETEST,OGTT）來明確診斷。,二、口服葡萄糖耐量試驗(yàn),39,方法空腹取靜脈血、留尿，分別測(cè)血糖和尿糖，后將75G葡萄糖溶在300ML水中，在5分鐘內(nèi)飲完，服糖后30分、1小時(shí)、2小時(shí)和3小時(shí)時(shí)再取血、留尿，分別測(cè)血糖和尿糖。如果沒有條件做糖耐量試驗(yàn)可以用簡(jiǎn)單的饅頭試驗(yàn)代替，2兩（100克）饅頭在10分鐘時(shí)間內(nèi)吃完，從吃第1口開始記時(shí)，兩小時(shí)后抽血測(cè)量（但這只是一個(gè)不得已的辦法，如有可能仍應(yīng)做糖耐量試驗(yàn)）。,40,兒童按175G/KG；但不大于75G。GDM妊娠期糖尿病時(shí)，用100G葡萄糖做OGTT,41,OGTT的適應(yīng)證,無糖尿病癥狀，隨機(jī)血糖或FBG異常、一過性或持續(xù)性糖尿者無糖尿病癥狀，但有明顯的糖尿病家族史有糖尿病癥狀，但FBG未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)巨大胎兒分娩史原因不明的腎臟或視網(wǎng)膜病變,42,【參考值】,FPG39～61MMOL/L服糖后05～1H血糖達(dá)高峰，多在78～90MMOL/L,峰值＜111MMOL/L2H血糖＜78MMOL/L3HPG恢復(fù)至空腹水平各檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的尿糖均為陰性,43,【臨床意義】,是葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)，以了解機(jī)體對(duì)葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)能力，是糖尿病和低糖血癥的重要診斷性試驗(yàn)。診斷糖尿病判斷糖耐量異常（IGT鑒別尿糖和低血糖癥用于胰島素和C肽釋放試驗(yàn),44,1診斷糖尿病,診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）癥狀任意時(shí)間血漿葡萄糖水平（隨機(jī)血糖）≥111MMOL/L且伴有尿糖陽(yáng)性（2）空腹血漿葡萄糖（FPG）≥70MMOL/L或（3）OGTT血糖峰值111MMOL/L，OGTT中２HPG≥111MMOL/L,癥狀不典型時(shí)，需另一天重復(fù)檢測(cè)確診如復(fù)測(cè)結(jié)果未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)定期復(fù)查。,注意,45,2010年的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)1．糖化血紅蛋白A1C≥65。2．空腹血糖FPG≥70MMOL/L。3．OGTT時(shí)2HPG≥111MMOL/L。4．在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖≥111MMOL/L。在無明確高血糖時(shí)，應(yīng)通過重復(fù)檢測(cè)來證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)1～3。跟過去的標(biāo)準(zhǔn)比，這里面增加了【糖化血紅蛋白】的標(biāo)準(zhǔn)，弱化了【糖尿病癥狀】的標(biāo)準(zhǔn)，使更多的糖尿病人得到了更早期的診斷。從而得以早期的治療。預(yù)計(jì)在5年后會(huì)加入【C肽分泌試驗(yàn)】的標(biāo)準(zhǔn)，將會(huì)有更多的人得到早期診斷和早期治療。,46,診斷時(shí)需注意,靜脈血漿、靜脈全血，靜脈血清、毛細(xì)血管血的血糖測(cè)定值結(jié)果有異檢測(cè)方法不同結(jié)果有異同一標(biāo)本放置不同時(shí)間，測(cè)定值亦不一致?？崭故侵?小時(shí)內(nèi)無任何熱量攝入任意時(shí)間是指一天當(dāng)中的任何時(shí)間，無論上一次進(jìn)餐的時(shí)間及食物攝入量。,47,2判斷IGT（IMPAIREDGLUCOSETOLERANCE,FPG＜70MMOL/L，2小時(shí)血糖在78111MMOL/L之間者；此外，達(dá)到高峰時(shí)間可延至1小時(shí)后，血糖恢復(fù)到正常時(shí)間可延至23小時(shí)以后者，且有尿糖陽(yáng)性。,48,糖耐量減低多見于2型糖尿病、痛風(fēng)、肥胖病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）、肢端肥大癥及皮質(zhì)醇增多癥等。1/3能恢復(fù)正常，1/3仍為IGT，1/3轉(zhuǎn)為糖尿病,49,3平坦型糖耐量曲線,FPG低，服糖后PG無明顯上升，2HPG亦低見于胰島素增多及升糖激素缺乏胰島B細(xì)胞瘤腎上腺皮質(zhì)功能減退腺垂體功能減退癥胃排空延遲、小腸吸收不良,50,4儲(chǔ)存延遲型糖耐量曲線（了解）服糖后PG急劇上升，高峰提前，峰值＞111MMOL/L，2HPG＜FPG水平胃切除、嚴(yán)重肝病胃切除后胃腸道迅速吸收葡萄糖或肝臟不能迅速攝取或處理葡萄糖而使血糖急劇增高，胰島素反應(yīng)性分泌增高，使肝外組織葡萄糖利用增多，致2HPG明顯降低,51,5鑒別低血糖（了解）功能性低血糖FPG、服糖后高峰時(shí)間及峰值正常，2～3H出現(xiàn)低血糖。見于特發(fā)性低血糖癥肝源性低血糖FPG降低，服糖后高峰提前，峰值高于正常，2HPG仍高，且尿糖陽(yáng)性。見于嚴(yán)重肝損害、病毒性肝炎,52,53,三、血清胰島素和胰島素釋放試驗(yàn),胰島素由胰島B細(xì)胞分泌的、具有促進(jìn)合成代謝、調(diào)節(jié)血糖作用的主要激素。受血糖濃度的調(diào)控，血糖升高時(shí)刺激胰島素分泌。糖尿病時(shí)，因胰島素分泌不足（胰島B細(xì)胞功能障礙）或胰島素抵抗（胰島素生物學(xué)效應(yīng)不足），致血糖升高。胰島素釋放試驗(yàn)測(cè)定胰島B細(xì)胞基礎(chǔ)功能和儲(chǔ)備功能。方法同OGTT測(cè)5點(diǎn)血清胰島素濃度（空腹、05H、1H、2H、3H）,54,【參考值】,胰島素空腹10～20MU/L釋放試驗(yàn)胰島素高峰在05～1H峰值為空腹的5～10倍2H＜30MU/L3H后達(dá)空腹水平,55,【臨床意義】,糖尿病的分型低血糖的診斷,56,1糖尿病T1DM空腹胰島素明顯減低服糖后釋放曲線低平T2DM空腹胰島素可正常、稍低或稍高服糖后胰島素呈延遲釋放,,57,2高胰島素血癥或胰島B細(xì)胞瘤PG降低，胰島素呈高水平曲線3其他肝、腎功衰竭時(shí)胰島素增高（代謝影響）肥胖、垂體功能亢進(jìn)胰島素增高，血糖升高（胰島素抵抗）腺垂體及腎上腺皮質(zhì)功能低下時(shí)胰島素、血糖均降低,58,四、血清C－肽檢測(cè),C肽是胰島素原在蛋白水解酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素的過程中，釋放出的一個(gè)由31個(gè)氨基酸組成的片斷，是與胰島素等分子的肽類物。生成量不受外源性胰島素的影響檢測(cè)空腹C肽水平及C肽釋放試驗(yàn)?zāi)芨玫卦u(píng)價(jià)胰島B細(xì)胞的分泌功能和儲(chǔ)備功能。,59,60,一分子的胰島素原，裂解成一分子的胰島素和一分子的C肽，因此在理論上C肽和胰島素是等同分泌的，血中游離的C肽生理功能尚不很清楚，但C肽不被肝臟破壞，半衰期較胰島素明顯為長(zhǎng)，故測(cè)定C肽水平更能反應(yīng)B細(xì)胞合成與釋放胰島素功能。,61,對(duì)已經(jīng)用胰島素治療的病人，體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素抗體可干擾胰島素測(cè)定；同時(shí)現(xiàn)在采用的放免法測(cè)定胰島素，也分辨不出是內(nèi)生的還是外源性胰島素，給了解B細(xì)胞的功能帶來困難，而C肽與胰島素之間有相當(dāng)穩(wěn)定的比例關(guān)系，且不受胰島素抗體的干擾，注射的外源性胰島素又不含C肽，所以測(cè)定血中C肽水平，可以反應(yīng)內(nèi)生胰島素的水平，即可了解B細(xì)胞的功能。,62,【參考值】,C肽空腹03～13NMOL/L，釋放試驗(yàn)高峰在05～1H峰值為空腹的5～6倍,63,【臨床意義】,糖尿病的分型診斷（意義與血清胰島素一樣）C－肽可真實(shí)反映實(shí)際胰島素水平，可指導(dǎo)臨床胰島素用量的調(diào)整。,64,1C肽水平增高①胰島B細(xì)胞瘤時(shí)空腹C肽增高、C肽釋放試驗(yàn)呈高水平曲線。②肝硬化時(shí)血清C肽增高，但C肽∕胰島素比值降低。2C肽水平降低①空腹C肽降低見于糖尿?、贑肽釋放試驗(yàn)服糖后1H血清C肽水平降低，提示胰島B細(xì)胞儲(chǔ)備功能不足。釋放曲線低平提示L型糖尿病；釋放延遲或呈低水平見于2型糖尿病。③外源性高胰島素血癥如胰島素用量過多時(shí),C肽水平不升高，而胰島素增高。,65,五、糖化血紅蛋白檢測(cè),糖化血紅蛋白（GHB）是在紅細(xì)胞生存期間血紅蛋白（HBA與己糖（主要是葡萄糖緩慢、連續(xù)的非酶促反應(yīng)形成的化合物。水平取決于血糖水平、高血糖持續(xù)的時(shí)間。生成量與血糖濃度呈正相關(guān)。由于糖化過程緩慢，一旦生成不再解離，為不可逆反應(yīng)。且不受血糖暫時(shí)性升高的影響。因此對(duì)高血糖，尤其是血糖和尿糖波動(dòng)較大時(shí)有特殊診斷價(jià)值?？煞从?～3個(gè)月的血糖平均水平。分為HBA1A與磷酰葡萄糖結(jié)合），HBA1B與果糖結(jié)合），HBA1C與葡萄糖結(jié)合），以HBA1C為主，占60～80％，一般多檢測(cè)其。GHB檢測(cè)的指征糖尿病碳水化合物代謝長(zhǎng)期的回顧性監(jiān)測(cè),66,67,【參考值】HBA1C4～6％HBA15～8％【臨床意義】評(píng)價(jià)糖尿病控制程度的重要指標(biāo)增高提示近23個(gè)月的糖尿病控制不良，可作為長(zhǎng)期控制的良好觀察指標(biāo)篩檢糖尿病預(yù)測(cè)血管并發(fā)癥鑒別高血糖糖尿病高血糖高應(yīng)激性高血糖正常,68,思考題,FBG、OGTT對(duì)診斷糖尿病及其糖調(diào)節(jié)受損的意義。,69,第二節(jié),血清脂質(zhì)和脂蛋白檢測(cè),70,心、腦血管疾病的危險(xiǎn)因素,吸煙總膽固醇高血壓糖尿病高胰島素血癥,凝血機(jī)制異常微量白蛋白尿多種脂質(zhì)參數(shù)異常中心性肥胖,國(guó)際多項(xiàng)大規(guī)模研究結(jié)果,71,,血清脂質(zhì)檢測(cè)血清脂蛋白檢測(cè),72,一、血清脂質(zhì)檢測(cè),膽固醇甘油三酯（三酰甘油）均為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,73,血脂檢測(cè)注意事項(xiàng),對(duì)于血脂分析，特別需要強(qiáng)調(diào)分析前各環(huán)節(jié)質(zhì)控，受檢者準(zhǔn)備至少禁食12小時(shí)以上，24小時(shí)內(nèi)不飲酒，不做劇烈運(yùn)動(dòng)。,74,診斷脂質(zhì)代謝紊亂及有關(guān)疾病協(xié)助診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化、腎病綜合征、肝硬化及吸收不良綜合征。,75,（一）血清總膽固醇測(cè)定,膽固醇（CHO）是脂質(zhì)的組成成分之一。血清總膽固醇（TOTALCHOLESTEROL,TC）是膽固醇酯CE和游離膽固醇FC的總稱。,76,血清總膽固醇（TOTALCHOLESTEROL,TC）其相關(guān)因素有性別、年齡、遺傳、飲食、生活習(xí)慣、精神因素、工作性質(zhì)、運(yùn)動(dòng)及吸煙等。CHO檢測(cè)的適應(yīng)證①早期識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性②使用降脂藥物治療后的監(jiān)測(cè)。,77,【TC參考值】,統(tǒng)一參考值難以界定。合適水平〈520MMOL/L邊緣水平523569MMOL/L升高〉572MMOL/L,78,【TC異常的臨床意義】,增高各種高脂蛋白血癥甲狀腺功能減低糖尿病阻塞性黃疸主要是游離膽固醇升高腎病綜合征吸煙、飲酒長(zhǎng)期高脂飲食藥物糖皮質(zhì)激素、口服避孕藥等,降低嚴(yán)重肝?。ê铣蓤?chǎng)所破壞）肝硬化、急性肝壞死甲狀腺功能亢進(jìn)（高代謝狀態(tài)，TC分解加速）貧血（骨髓合成TC能力下降）營(yíng)養(yǎng)不良藥物雌激素、甲狀腺激素,見表475,79,80,（二）血清甘油三酯測(cè)定,血清甘油三酯TRIGLYCERIDE，TG又稱中性脂肪。是機(jī)體恒定的供能來源。高脂、高糖、高熱量進(jìn)食后外源性TG可明顯升高，并可形成乳糜樣脂血，故檢測(cè)前需注意飲食。,81,056170MMOL/L,【參考值】,82,【TG異常的臨床意義】,升高腎病綜合征甲狀腺功能減退糖尿病肥胖癥膽道梗阻高脂飲食,降低先天性低Β脂蛋白血癥甲亢營(yíng)養(yǎng)不良腎上腺皮質(zhì)功能減退癥嚴(yán)重的肝臟疾病,83,二、血清脂蛋白檢測(cè),脂蛋白是血脂在血液中存在、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝的形式。根據(jù)密度不同可分為乳糜微粒極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,84,,,,磷脂,膽固醇,載脂蛋白,膽固醇酯,甘油三脂,脂蛋白的結(jié)構(gòu),,85,,86,87,,前ΒΒ和前ΒΒΑ,88,,,HDL與冠心病呈負(fù)相關(guān)LDL與冠心病呈正相關(guān),89,（一）乳糜微粒（CM）測(cè)定,是最大的脂蛋白，主要功能是運(yùn)輸外源性甘油三脂。正?？崭?2H后不應(yīng)該有CM。,90,（二）高密度脂蛋白HDL測(cè)定,HDL可將膽固醇從肝外組織轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行分解代謝，并以膽汁形式排出體外。阻止游離膽固醇（FC）在動(dòng)脈壁和其它組織中積聚。因此稱之為抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因子。目前認(rèn)為HDLC與心血管疾病的發(fā)病率及病變程度呈負(fù)相關(guān)。對(duì)防止動(dòng)脈粥樣硬化、預(yù)防冠心病的發(fā)生有重要作用。,91,【HDL測(cè)定參考值】,參考值103207MMOL/L合適水平〉104MMOL/L減低≤091MMOL/L,92,【HDL的臨床意義】,增高絕經(jīng)期前女性慢性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化,降低動(dòng)脈粥樣硬化糖尿病腎病綜合征慢性腎衰藥物雄激素、Β受體阻滯劑和孕酮等,93,（三）低密度脂蛋白（LDL）測(cè)定,LDL導(dǎo)致大量CHO沉積，促使動(dòng)脈壁形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，為致動(dòng)脈粥樣硬化的因子。臨床上以LDL膽固醇（LDLC）的含量來反映LDL水平?！緟⒖贾怠竣俸线m水平≤312MMOL／L②邊緣水平315～316MMOL/L③升高3．64MMOL／L【臨床意義】同TC、TG,94,血清LPA是導(dǎo)致AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，因APOA與纖溶酶原具有高度同源性，在纖溶系統(tǒng)多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，從而影響AS的發(fā)生和發(fā)展,（四）血清LP（A）,95,LPA具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的作用。參考值L0MMOL／LD、2小時(shí)血糖水平在7～8MMOL／LE、血糖峰值10MMOL／L,163,,2、糖化血紅蛋白是血紅蛋白與糖類非酶促結(jié)合而成，一般可反映多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)血糖平均水平A、1～2小時(shí)B、L～2天C、1～2星期D、2～3個(gè)月E、1～2年,

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簡(jiǎn)介：第二章物質(zhì)代謝及代謝紊亂,物質(zhì)代謝及代謝紊亂,第三節(jié)脂代謝異常導(dǎo)致的疾病,脂代謝異常導(dǎo)致的疾病,第三節(jié),及臨床診斷,本節(jié)主要內(nèi)容,膽石癥動(dòng)脈粥樣硬化酮癥酸中毒高脂蛋白血癥,酮癥酸中毒KETOACIDOSIS是指在脂肪大量動(dòng)用的情況下，如糖尿病、饑餓、妊娠反應(yīng)較長(zhǎng)時(shí)間伴有嘔吐癥狀者、酒精中毒嘔吐并數(shù)日少進(jìn)食物者，脂肪酸在肝內(nèi)氧化加強(qiáng)，酮體生成增加并超過了肝外組織的利用量，因而出現(xiàn)酮血癥。酮體包括丙酮、Β羥丁酸、乙酰乙酸,后兩者是有機(jī)酸酸性物質(zhì)在體內(nèi)堆積超過了機(jī)體的代償能力時(shí)，血的PH就會(huì)低于735，這時(shí)機(jī)體會(huì)出現(xiàn)代謝性酸中毒。,三、酮癥酸中毒,概念,分類,死亡率由過去的4050下降至1020胰島素廣泛使用,①當(dāng)胰島素缺乏時(shí)，機(jī)體不能利用葡萄糖，脂解激素如胰高血糖素、皮質(zhì)醇及生長(zhǎng)激素等作用加強(qiáng)，激活脂肪細(xì)胞甘油三酯脂肪酶，脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，脂肪酸大量進(jìn)入肝臟，肝臟則生酮顯著增加。②正常時(shí)，胰島素對(duì)肉毒堿?；D(zhuǎn)移酶I具有抑制性調(diào)節(jié)作用，當(dāng)胰島素缺乏時(shí),此酶活性顯著增強(qiáng)。這時(shí)進(jìn)入肝臟的脂肪酸形成的脂酰輔酶A，在此酶作用下，經(jīng)Β氧化，肝內(nèi)生成大量乙酰輔酶A，酮體生成也相應(yīng)地增加。③糖尿病患者肝細(xì)胞中增多的脂酰輔酶A還能抑制檸檬酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶的活性，使三羧酸循環(huán)受阻，同時(shí)脂肪酸合成也受抑制。這樣就使大量乙酰輔酶A在肝內(nèi)縮合成酮體。,1因胰島素缺乏而發(fā)生糖尿病的患者,可出現(xiàn)嚴(yán)重酮癥酸中毒,1發(fā)病機(jī)制,,,,,,,①患者由于不能進(jìn)食，容易使肝臟內(nèi)糖原逐漸降低而致耗竭，一方面缺乏食物碳水化合物補(bǔ)充，另一方面自身貯存于肝的葡萄糖耗竭，②機(jī)體進(jìn)而大量動(dòng)用脂肪作為機(jī)體所需的能源，但脂肪分解代謝增強(qiáng)時(shí)往往伴隨氧化不全，容易產(chǎn)生過多中間產(chǎn)物酮體，便會(huì)發(fā)生饑餓性酮癥酸中毒。,（2）非糖尿病患者的酮癥酸中毒常出現(xiàn)在饑餓狀況下,,1糖尿病酮癥酸中毒①多數(shù)患者在發(fā)生意識(shí)障礙前數(shù)天有多尿高滲性利尿，血糖＞16MMOL/L、煩渴多飲和乏力，隨后出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀，常伴頭痛、嗜睡、煩躁腦細(xì)胞脫水引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，呼吸深快HA↑＋HCO3→H2CO3→H2O＋CO2↑，呼氣中有爛蘋果味丙酮是其典型發(fā)作時(shí)候的特點(diǎn)。②隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)嚴(yán)重脫水癥狀，如尿量減少、皮膚彈性差、眼球下陷、脈搏細(xì)速、血壓下降；③晚期各種反射遲鈍甚至消失,嗜睡以至昏迷腦脫水、缺氧④少數(shù)患者表現(xiàn)為腹痛，酷似急腹癥，易誤診。部分患者以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)表現(xiàn)。⑤感染等誘因引起的臨床表現(xiàn)可被酮癥酸中毒的表現(xiàn)掩蓋。,LDL的代謝圖解,2臨床表現(xiàn),,,,,,輕者僅血中酮體增高、尿中出現(xiàn)酮體，臨床上可無明顯癥狀。中重度患者由于血中酮體過多積聚而發(fā)生代謝性酸中毒，早期出現(xiàn)尿多、口渴，四肢無力、疲乏缺乏能量，食欲減退、惡心、嘔吐加重等癥狀。隨著病情發(fā)展，患者出現(xiàn)頭痛，深大呼吸、呼氣有爛蘋果味；最后逐漸陷入嗜睡、意識(shí)模糊及昏迷腦脫水、缺氧。,LDL的代謝圖解,（2）饑餓性酮癥酸中毒,注紅細(xì)胞以葡萄糖為能量，當(dāng)葡萄糖不足時(shí)，運(yùn)氧功能減弱，出現(xiàn)慢性缺氧。,①尿糖強(qiáng)陽(yáng)性，尿酮體也為陽(yáng)性到強(qiáng)陽(yáng)性；②血糖顯著增高，通常高于300MG/DL167MMOL/L；③血清酮體超過正常，常＞5MMOL/L或50MG/DL；參考值00305MMOL/L或03MG/DL5MG/DL④血CO2結(jié)合力1；④培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞上LDL受體數(shù)量正常。,LDL的代謝圖解,（3）主要生化檢驗(yàn),主要特征是血漿膽固醇和甘油三酯均升高、并出現(xiàn)一種異常的脂蛋白IDL，患者CM、VLDL殘粒及IDL均升高。如將此類患者的血漿脂蛋白先電泳，發(fā)現(xiàn)增高的脂蛋白出現(xiàn)在Β區(qū)帶，應(yīng)屬Β脂蛋白，但測(cè)定其密度卻＜1006G／ML，而一般Β脂蛋白的密度＞1006G/ML，故又稱為異常Β脂蛋白血癥。這種異常Β脂蛋白血癥常與前Β帶融合產(chǎn)生“闊Β帶”，所以也稱寬Β高脂蛋白血癥。,III型高脂蛋白血癥,,,正常,正常人群中APOE3/E3約占65％75％，III型高脂蛋白血癥患者則多為APOE2/E2APOE2與LDL受體的親和力僅為APOE3的12。但實(shí)際上絕大多數(shù)APOE2攜帶者并不表現(xiàn)為高脂蛋白血癥，僅2％的APOE2攜帶者發(fā)生明顯的高脂蛋白血癥，因此本型除存在APOE變異外，應(yīng)還有其他的遺傳或環(huán)境因素的異常，估計(jì)人群中Ⅲ型高脂蛋白血癥發(fā)生率為1/50萬。,（1）發(fā)病機(jī)制,,APOE可被組織細(xì)胞上的LDL受體、APOE受體識(shí)別結(jié)合。APOE的基因具有多態(tài)性，有三個(gè)等位基因，編碼E2、E3和E4，并有6種表型，3種純合子E2/E2、E3/E3、E4/E4，和3種雜合子E2/E3、E2/E4、E3/E4,①含有APOE的脂蛋白CM、VLDL和IDL主要是通過受體介導(dǎo)的過程從血液中被清除，APOE起著關(guān)鍵的作用。當(dāng)APOE基因變異為APOE2時(shí)，就不能與肝臟脂蛋白受體進(jìn)行正常結(jié)合，因而引起患者體內(nèi)含APOE的脂蛋白殘粒聚積，引起血漿中CM、VLDL和IDL濃度升高。②如同時(shí)有其他遺傳或環(huán)境因素引起富含TG的脂蛋白合成增加，則可產(chǎn)生明顯的高脂蛋白血癥。③正常的APOE3可幫助IDL轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL，而APOE2則無此功能，因此，臨床上觀察到III型高脂蛋白血癥患者的血漿LDL水平低下，但I(xiàn)DL水平顯著升高。,（1）發(fā)病機(jī)制,APOE可被LDL受體、APOE受體識(shí)別，APOB100可被LDL受體識(shí)別。,注,最具特征性的臨床表現(xiàn)是手掌紋條狀黃色瘤其它類型高脂血癥少見，具有一定的特異性。此型患者體型一般較肥胖，往往早期出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化且較嚴(yán)重，患者其冠心病和周圍血管病患病率高。,（2）臨床表現(xiàn),①血漿外觀混濁；②脂蛋白電泳圖譜上LDL帶與VLDL帶融合，呈現(xiàn)一個(gè)寬而濃染的色帶，稱為“闊Β帶”；③TC和TG均明顯升高，比例接近11；④VLDLC／血漿TG＞03；⑤超速離心法結(jié)合電泳法可得到密度小于1006的Β脂蛋白；⑥APOE分型多為E2／E2純合子。,（3）主要生化檢驗(yàn),,,又稱為高VLDL血癥，是常見的高脂蛋白血癥，發(fā)病原因尚不完全清楚；家族性高TG血癥屬于Ⅳ型，為常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為VLDL升高而無CM血癥，LDL也不增加。,（1）發(fā)病機(jī)制VLDL降解減慢和合成增多均可造成此癥。但以前者為主；大量進(jìn)食糖類食物可造成食餌性高VLDL血癥，故此型亦稱糖誘發(fā)的高脂蛋白血癥。一些藥物如含雌激素的口服避孕藥、噻嗪類利尿藥與本癥有關(guān)。,LDL的代謝圖解,IV型高脂蛋白血癥常見,,,,臨床表現(xiàn)多樣化，可為原發(fā)性或繼發(fā)性。①許多患者無癥狀，而僅于常規(guī)檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)原發(fā)性。45歲以上易患冠心病，但周圍血管病、黃斑瘤不常見。②繼發(fā)性者常見于肥胖、慢性腎功能衰竭、腎病綜合征、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、過量飲酒。③只有家族性高TG血癥的家庭成員才見于兒童和身材細(xì)長(zhǎng)的患者。④IV型發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性也增加，但不如Ⅱ型、Ⅲ型嚴(yán)重。此型患者可出現(xiàn)黃色瘤，糖耐量往往異常。,LDL的代謝圖解,（2）臨床表現(xiàn),①血清外觀可以是澄清也可以呈混濁，但靜置血漿并不出現(xiàn)上浮層；②脂蛋白電泳顯示VLDL增高而LDL正常，HDL降低；③血漿TC正?；騼H輕度升高，TG明顯升高；④常伴有其他生化異常如高尿酸血癥和高血糖癥。,LDL的代謝圖解,（3）主要生化檢驗(yàn),又稱高VLDL血癥伴高CM血癥、混合型高甘油三酯血癥。此癥也可繼發(fā)于未控制的糖尿病、腎髓瘤、腎病綜合征、酒精中毒、胰腺炎等。,（1）發(fā)病機(jī)制該病的生化缺陷仍不是很清楚?；颊唧w內(nèi)可能由于APOCⅡ缺乏、LPL活性降低導(dǎo)致VLDL、CM分解代謝緩慢，致使該型出現(xiàn)高CM血癥與高VLDL血癥混合存在。,LDL的代謝圖解,V型高脂蛋白血癥罕見,,,常于20歲前發(fā)病，家族史明顯的V型者，丘疹狀黃色瘤的發(fā)病率可高達(dá)30％50％，并伴有急性胰腺炎及肝脾腫大。癥狀和體征與Ⅰ型相同，可發(fā)生致命的急性胰腺炎。常伴有肥胖、葡萄糖耐量異?；蛱悄虿　⒏咭葝u素血癥、高尿酸血癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。有急性腹痛發(fā)作，常有肝脾腫大和四肢感覺異常，可見皮疹樣黃色瘤。,LDL的代謝圖解,（2）臨床表現(xiàn),,,①靜置血漿可見上層為“奶油樣”，下層為混濁狀，屬于罕見的血清外觀；②脂蛋白電泳顯示CM、VLDL增高；③血漿TC中度升高，TG明顯升高，TC／TGMG／MG＜06；LDL和HDL比正常低50％或更低。,LDL的代謝圖解,（3）主要生化檢驗(yàn),高脂蛋白血癥總結(jié),LDL的代謝圖解,三、脂代謝相關(guān)臨床檢驗(yàn),脂代謝相關(guān)臨床檢驗(yàn),指標(biāo)及意義,三、脂代謝相關(guān)的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)及意義,血清總膽固醇測(cè)定血清甘油三酯測(cè)定血漿靜置實(shí)驗(yàn)電泳分離血漿脂蛋白,（一）血清總膽固醇測(cè)定,①化學(xué)法LB反應(yīng)法、三氯化鐵硫酸反應(yīng)法②酶法膽固醇氧化酶法,①正常值＜52MMOL/L200MG/DL；②臨界值5262MMOL/L200239MG/DL；③高膽固醇血癥≥62MMOL/L240MG/DL,1檢驗(yàn)方法,2參考值,3臨床意義①高TC血癥各種高脂蛋白血癥、梗阻性黃疸、腎病綜合征、甲狀腺功能低下、慢性腎功能衰竭、糖尿病、妊娠等②低TC血癥家族性低Β脂蛋白血癥、甲亢、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病嚴(yán)重肝臟損害等；,（二）甘油三酯測(cè)定,1檢驗(yàn)方法,2參考值,①化學(xué)法②酶法磷酸甘油氧化酶法,①正常值055170MMOL/L50155MG/DL；②臨界值1723MMOL/L155210MG/DL；高水平2345MMOL/L210410MG/DL；危險(xiǎn)水平≥45MMOL/L410MG/DL；,3臨床意義①高TG血癥家族性高TG血癥與家族性混合型高脂蛋白血癥、糖尿病、糖原累積病、動(dòng)脈粥樣硬化、甲狀腺功能不足、腎病綜合征、妊娠等；②低TG血癥慢性阻塞性肺疾患、腦梗死、甲亢、營(yíng)養(yǎng)不良、消化吸收不良綜合征等；,（三）血漿靜置實(shí)驗(yàn),本實(shí)驗(yàn)可粗略判斷血中脂蛋白是否異常增高；實(shí)驗(yàn)者禁食1214小時(shí)，抽血，分離血漿，4℃放置過夜，觀察分層情況和渾濁程度；,①健康者，血漿清澈透明，無奶油上層；②高CM血癥，奶油上層；③高VLDL血癥，血漿血清均勻混濁；④高LDL血癥，血漿血清澄清；,1檢驗(yàn)方法,2參考值,3臨床意義,①奶油上層下層清澈，可能為I型高脂蛋白血癥；②奶油上層下層混濁，可能為V型高脂蛋白血癥；③無奶油上層，下層均勻混濁，若測(cè)得TC升高，可能為IIB或III型高脂蛋白血癥；④無奶油上層，下層均勻混濁，若測(cè)得TC正常，可能為IV型高脂蛋白血癥；⑤下層清澈透明，測(cè)得TC升高，可能為IIA型高脂蛋白血癥；,（四）電泳分離血漿脂蛋白,瓊脂糖凝膠電泳分離血漿脂蛋白。①血漿或血清加入親脂染料如蘇丹黑B，預(yù)染色；②將預(yù)染色后的血漿加入瓊脂糖凝膠板原點(diǎn)凹槽內(nèi)，電泳③電泳結(jié)束后，將瓊脂糖凝膠板放入光密度計(jì)中進(jìn)行掃描，并計(jì)算出各血漿脂蛋白的百分比；,1檢驗(yàn)方法,?。鞍?、前Β－脂蛋白、Β－脂蛋白、乳糜微粒HDLVLDLLDLCM23520303560－陰性,2參考值正常人空腹12小時(shí)以上，各區(qū)帶百分比如下,3臨床意義,主要用于血漿脂蛋白的分型①乳糜微粒CM陽(yáng)性，I、V型高脂蛋白血癥；②前Β脂蛋白VLDL增加，IIB、IV、V型高脂蛋白血癥；前Β脂蛋白降低，門靜脈肝硬化、急性肝炎早期；③Β脂蛋白LDL增加，IIA、IIB型高脂蛋白血癥；④寬Β區(qū)帶，III型高脂蛋白血癥；⑤Α脂蛋白降低，肝炎、動(dòng)脈粥樣硬化；,

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