簡介：新藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則,蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室,鄭筱萸主編化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則（試行）北京中國醫(yī)藥科技出版社20025第一版P85P97,按照國家藥品監(jiān)督管理局的要求，本指導(dǎo)原則應(yīng)引進(jìn)先進(jìn)的思想和現(xiàn)代方法，與國際接軌，又需結(jié)合我國實(shí)際，具有連續(xù)性、前瞻性和可操作性。,依據(jù)的文件（1）中華人民共和國藥品管理法（2）新藥審批辦法（3）藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（4）ICHE9STATISTICALPRINCIPLESFORCLINICALTRIALS19982（5）FDAGUIDELINEFORFORMATANDCONTENTOFCLINICALANDSTATISTICALSECTIONSOFANAPPLICATION19887（6）FDADOCKETNO97D0188INTERNATIONALCONFERENCEONHARMONISATIONDRAFTGUIDELINESONGENERALCONSIDERATIONSFORCLINICALTRIALSAVAILBILITY19975,生物統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中有著重要的作用。新藥臨床試驗(yàn)必須遵守中華人民共和國藥品管理法、新藥審批辦法、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范以及其它相關(guān)規(guī)定。,一、前言,,1．適用范圍本指導(dǎo)原則適用于新藥Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，Ⅰ期與Ⅳ期臨床試驗(yàn)可以參照?qǐng)?zhí)行。,一、前言,,2．生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員的職責(zé)新藥臨床試驗(yàn)中所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)工作，需由有資格的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員負(fù)責(zé)。他們與臨床試驗(yàn)的研究者合作，確保本原則得以貫徹執(zhí)行。,一、前言,,具體職責(zé)試驗(yàn)方案PROTOCOL的制定和修訂病例報(bào)告表CASEREPORTFORM,CRF的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)管理DATAMANAGEMENT等負(fù)責(zé)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃STATISTICALANALYSISPLAN,一、前言,完成臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析提供試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析報(bào)告和解釋協(xié)助主要研究者PRINCIPALINVESTIGATOR完成臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告CLINICALSTUDYREPORT。,一、前言,3．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與統(tǒng)計(jì)軟件新藥臨床試驗(yàn)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法必須是國內(nèi)外認(rèn)可的統(tǒng)計(jì)方法。統(tǒng)計(jì)軟件須是國內(nèi)外通用的統(tǒng)計(jì)分析軟件。,一、前言,1．觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)是指能反映新藥療效EFFECTIVENESS或安全性SAFETY的觀察項(xiàng)目。數(shù)值變量分類變量,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,1主要變量和次要變量主要變量PRIMARYVARIABLE又稱目標(biāo)變量TARGETVARIABLE或主要終點(diǎn)（PRIMARYENDPOINT）。次要變量SECONDARYVARIABLE。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,2復(fù)合變量如果從與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的多個(gè)指標(biāo)中難以確定單一的主要變量時(shí)，可按預(yù)先確定的計(jì)算方法，將多個(gè)指標(biāo)組合起來構(gòu)成一個(gè)復(fù)合變量COMPOSITEVARIABLE。臨床上常采用的量表RATINGSCALE就是一種復(fù)合變量。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,3全局評(píng)價(jià)變量將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人的病情及其改變總的印象綜合起來所設(shè)定的指標(biāo)稱為全局評(píng)價(jià)變量GLOBALASSESSMENTVARIABLE，它通常是有序分類指標(biāo)SCALEOFORDEREDCATEGORICALRATINGS。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,2．偏倚的控制偏倚BIAS又稱偏性，是指在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案、執(zhí)行臨床試驗(yàn)、分析評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，有關(guān)影響因素的系統(tǒng)傾向，致使療效或安全性評(píng)價(jià)偏離真值。隨機(jī)化RANDOMIZATION和盲法BLINDING是控制偏倚的重要措施。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,1隨機(jī)化隨機(jī)化RANDOMIZATION。包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)，與盲法合用，有助于避免在受試者的選擇和分組時(shí)因處理分配可預(yù)測性而導(dǎo)致的可能偏倚。臨床試驗(yàn)中可采用分層STRATIFIED、分段BLOCK隨機(jī)化方法。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,2盲法盲法BLINDMETHOD是為了控制在臨床試驗(yàn)的過程中以及對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)產(chǎn)生有意或無意的偏倚。臨床試驗(yàn)根據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲DOUBLEBLIND、單盲SINGLEBLIND和非盲OPENLABEL。,雙盲臨床試驗(yàn)時(shí)必須注意以下幾個(gè)問題。安慰劑PLACEBO。應(yīng)與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。雙模擬DOUBLEDUMMY技術(shù)。即為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,膠囊技術(shù)。將試驗(yàn)藥與對(duì)照藥裝入外形相同的膠囊中以達(dá)到雙盲目的的技術(shù)。因改變劑型可能會(huì)改變藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的特性，因此，需有相應(yīng)的技術(shù)資料支持。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,藥品編盲與盲底保存。由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥進(jìn)行分配編碼的過程稱為藥品編盲。隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底。盲底應(yīng)一式二份密封，交主要研究單位的國家藥品臨床研究基地和申辦者保存。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,E應(yīng)急信件與緊急揭盲應(yīng)急信件EMERGENCYENVELOPE，內(nèi)容為該編號(hào)的受試者所分入的組別及用藥情況。在發(fā)生緊急情況，由研究人員按試驗(yàn)方案規(guī)定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號(hào)病例將中止試驗(yàn)，研究者應(yīng)將中止原因記錄在病例報(bào)告表中。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,F）揭盲規(guī)定試驗(yàn)方案中，當(dāng)試驗(yàn)組TREATMENTGROUP與對(duì)照組CONTROLGROUP的例數(shù)相等時(shí)，一般采用兩次揭盲UNBLINDING法。兩次揭盲都由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行。,1．試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型平行組設(shè)計(jì)PARALLELGROUPDESIGN交叉設(shè)計(jì)CROSSOVERDESIGN析因設(shè)計(jì)FACTORIALDESIGN,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,平行組設(shè)計(jì)（PARALLELGROUPDESIGN）為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照藥，試驗(yàn)藥也可按若干種劑量設(shè)組。受試者隨機(jī)地分入各個(gè)組別，他們?cè)谠囼?yàn)前處于相同的條件，在試驗(yàn)中除了試驗(yàn)藥物不同外，其余條件相同。交叉設(shè)計(jì)（CROSSOVERDESIGN）按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序（SEQUENCE）,在各個(gè)時(shí)期（PERIOD）對(duì)受試者逐一實(shí)施各種處理，以比較各個(gè)處理的差異。最簡單的為22交叉設(shè)計(jì)。,2．多中心試驗(yàn)MULTICENTERTRIAL。由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問題當(dāng)主要變量可能受主觀影響時(shí)，必要時(shí)需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)CONSISTENCYTEST。當(dāng)各中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時(shí)，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，如統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、進(jìn)行檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性測定等。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,在多中心臨床試驗(yàn)中，對(duì)主要變量的分析需考慮中心效應(yīng)，可用CMH方法或混合效應(yīng)模型MIXEDEFFECTMODEL等。由于多中心臨床試驗(yàn)中樣本含量的估計(jì)是在假設(shè)各中心間處理效應(yīng)相同的前提下進(jìn)行，因此，在各中心間處理存在差異時(shí)，主效應(yīng)的檢驗(yàn)效能會(huì)降低。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,在雙盲多中心臨床試驗(yàn)中，盲底是一次產(chǎn)生的。當(dāng)中心數(shù)不多時(shí)，應(yīng)按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)很多且每個(gè)中心的病例數(shù)不多時(shí)，可不按中心隨機(jī)。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,3比較的類型優(yōu)效性SUPERIORITY檢驗(yàn)等效性EQUIVALENCE檢驗(yàn)非劣效性NONINFERIORITY檢驗(yàn),三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,分為優(yōu)效性（SUPERIORITY）檢驗(yàn)等效性（EQUIVALENCE）檢驗(yàn)非劣效性（NONINFERIORITY）檢驗(yàn)（1）優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥，包括優(yōu)于安慰劑，優(yōu)于陽性對(duì)照藥，劑量間的優(yōu)于比較。H0或HΑ雙側(cè)檢驗(yàn),（2）等效性檢驗(yàn)的目的是確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗(yàn)藥與陽性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。（3）非劣效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽性對(duì)照藥在等效和非劣效檢驗(yàn)中陽性對(duì)照藥，需是正廣泛使用的，對(duì)相應(yīng)適應(yīng)癥的療效和用量已被證實(shí)，使用它可以有把握地期望在陽性對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果，陽性對(duì)照藥原有的用法和用量不得任意改動(dòng)。,等效性和非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個(gè)界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認(rèn)可，而不依賴于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家。,試驗(yàn)藥均值陽性對(duì)照均值為與陽性對(duì)照差值的下限和上限H0或H0HΑ一般取Α005,Β020,4．成組序貫設(shè)計(jì)GROUPSEQUENTIALDESIGN。成組序貫設(shè)計(jì)的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。由于多次重復(fù)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)會(huì)使I型誤差增加，故需對(duì)每次檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，以控制總的I誤差不超過預(yù)先設(shè)定的水準(zhǔn)比如Α005。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需寫明Α消耗函數(shù)ALPHASPENDINGFUNCTION的計(jì)算方法。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,成組序貫設(shè)計(jì)常用于下列兩種情況試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的療效相差較大，但病例稀少且臨床觀察時(shí)間較長。懷疑試驗(yàn)藥有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，采用成組序貫設(shè)計(jì)可以較早終止試驗(yàn)。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,5樣本含量SAMPLESIZE。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)設(shè)計(jì)的類型主要變量的性質(zhì)數(shù)值變量或分類變量臨床上認(rèn)為有意義的差值檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯(cuò)誤等。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,選擇1根據(jù)SDA新藥審評(píng)辦法的規(guī)定Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組與對(duì)照組各至少為100例，故定為目標(biāo)病例數(shù)為200例（根據(jù)試驗(yàn)與對(duì)照各半），考慮到脫落因素，入組病例數(shù)為240例。,090630,009370,005,80,160,088608,011392,005,75,150,086201,013799,005,70,140,083464,016536,005,65,130,080134,019866,005,60,120,1Β,Β,Α,對(duì)照組N2,試驗(yàn)組N1,,,,,,,,,,,,,,,選擇2根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理確定根據(jù)已有資料得知試驗(yàn)組有效率為716,對(duì)照組為491,取Α005,Β020,試驗(yàn)組與對(duì)照組按21設(shè)計(jì)，H0P1P2,最后選擇N1160,N280,可使得Α005,Β0093701。再考慮脫落因素，按20計(jì)，取N1200,N2100。,優(yōu)效性檢驗(yàn),試驗(yàn)組有效率為P1060,安慰劑組有效率為P2035，取雙側(cè)檢驗(yàn)。樣本大小估計(jì)如下,等效性檢驗(yàn),參照藥有效率為07，試驗(yàn)藥有效率為07，D0007（大約為P的10％）雙側(cè)檢驗(yàn)Α005Β020N1N2734Β010N1N2927,非劣效性檢驗(yàn),參照藥有效率為06，試驗(yàn)藥有效率為055單側(cè)檢驗(yàn)Α005,6病例報(bào)告表CASEREPORTFORM。病例的原始記錄應(yīng)準(zhǔn)確而清晰地逐項(xiàng)記入，效應(yīng)指標(biāo)按試驗(yàn)設(shè)計(jì)的定義填入，對(duì)效應(yīng)的判斷應(yīng)規(guī)定統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)、理解和標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)人員應(yīng)經(jīng)過事先培訓(xùn)。監(jiān)查員的任務(wù)之一是對(duì)病例報(bào)告表進(jìn)行核查，一旦發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)糾正錯(cuò)誤。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,1試驗(yàn)的稽查/視查AUDITORINSPECTION。包括試驗(yàn)是否按試驗(yàn)方案執(zhí)行是否達(dá)到預(yù)期收集的病例數(shù)數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確可靠受試者完成試驗(yàn)情況等,四．試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問題,2期中分析INTERIMANALYSIS。是指正式完成臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析，以檢驗(yàn)原試驗(yàn)方案中的假設(shè)是否合適，樣本含量的估計(jì)是否正確等。期中分析的日程、安排、所采用的Α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。,四．試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問題,3試驗(yàn)方案的修改。試驗(yàn)方案一般情況下不宜更改。但在以下兩種情況可以考慮修改在試驗(yàn)進(jìn)行過程中，如發(fā)現(xiàn)按原納入標(biāo)準(zhǔn)難以選到合格的病例時(shí)，需分析原因并采取相應(yīng)措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。,四．試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問題,當(dāng)原設(shè)計(jì)的樣本含量是在不確切信息的假設(shè)條件下估計(jì)的，而期中分析結(jié)果表明指標(biāo)的估計(jì)與期望值不符時(shí)，應(yīng)修改假設(shè)條件，重新計(jì)算樣本含量。修訂方案須重新得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。,四．試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問題,數(shù)據(jù)管理應(yīng)認(rèn)真執(zhí)行以下步驟，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正確。1研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表。,五、數(shù)據(jù)管理,2．監(jiān)查員須監(jiān)查試驗(yàn)的進(jìn)行是否遵循試驗(yàn)方案（如檢查有無不符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病例等），確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確完整，與原始資料一致，如有錯(cuò)誤和遺漏，及時(shí)要求研究者改正。修改時(shí)需保持原有記錄清晰可見，改正處需經(jīng)研究者簽名并注明日期。,五、數(shù)據(jù)管理,3．經(jīng)過監(jiān)查員檢查后的病例報(bào)告表，需及時(shí)送交臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理員。對(duì)于完成的病例報(bào)告表在研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員之間的傳送應(yīng)有專門的記錄，收到時(shí)應(yīng)有相應(yīng)的簽名，記錄需妥善保存。,五、數(shù)據(jù)管理,五、數(shù)據(jù)管理,,4．?dāng)?shù)據(jù)管理員還需再次檢查病例報(bào)告表，當(dāng)發(fā)現(xiàn)任何問題時(shí)，及時(shí)通知監(jiān)查員，要求研究者作出回答。他們之間的各種疑問及解答的交換應(yīng)當(dāng)應(yīng)用疑問表（QUERYLIST,QUERYFORM，疑問表應(yīng)保存?zhèn)洳椤?5．?dāng)?shù)據(jù)管理員應(yīng)根據(jù)病例報(bào)告表和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書要求，在第一份病例報(bào)告表送到以前建立數(shù)據(jù)庫DATABASE，并保證其完整、正確和安全。6．對(duì)每一份病例報(bào)告表應(yīng)由兩個(gè)操作人員獨(dú)立地輸入數(shù)據(jù)庫中，再用軟件對(duì)兩份輸入結(jié)果進(jìn)行比較，并輸出比較結(jié)果。如果有不一致，需查出原因，加以更正。,五、數(shù)據(jù)管理,7．?dāng)?shù)據(jù)管理員按病例報(bào)告表中各指標(biāo)數(shù)值的范圍和相互關(guān)系擬定的數(shù)據(jù)檢查，如范圍檢查RANGECHECK和邏輯檢查LOGICCHECK等?？删帉懹?jì)算機(jī)程序進(jìn)行檢查，在輸入前控制錯(cuò)誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯(cuò)誤的原因加以改正。所有錯(cuò)誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)記錄并妥善保存。,五、數(shù)據(jù)管理,8．如試驗(yàn)計(jì)劃中有規(guī)定，可再次對(duì)數(shù)據(jù)庫中的變量主要是對(duì)主要變量進(jìn)行全部或抽樣的人工檢查VISUALCHECK并與病例報(bào)告表進(jìn)行核對(duì)。,五、數(shù)據(jù)管理,9．盲態(tài)審核BLINDREVIEW。是指在最后一份病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫后，第一次揭盲之前對(duì)數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核，以便對(duì)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃作最后的決定。,五、數(shù)據(jù)管理,盲態(tài)審核考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)變量是否需作變量變換TRANSFORMATION是否需定義離群值OUTLIER是否需在統(tǒng)計(jì)模型STATISTICALMODEL中加入某些影響因素作為協(xié)變量,五、數(shù)據(jù)管理,使用參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法PARAMETRICSTATISTICS還是非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法NONPARAMETRICSTATISTICS。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。,五、數(shù)據(jù)管理,10．在盲態(tài)審核或認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后，將由主要研究者、申辦者、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)。,五、數(shù)據(jù)管理,1統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書STATISTICALANALYSISPLAN。應(yīng)列出統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的選擇、主要變量、次要變量、統(tǒng)計(jì)分析方法、療效及安全性評(píng)價(jià)方法等，按預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果列出統(tǒng)計(jì)分析表STATISTICALTABLES備用。,六、統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的初稿應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。在盲態(tài)審核時(shí)再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動(dòng)。,六、統(tǒng)計(jì)分析,2統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集（ANALYSISSETS）。需遵循以下兩個(gè)原則使偏倚達(dá)到最小控制I類錯(cuò)誤的增加,六、統(tǒng)計(jì)分析,根據(jù)意向性分析（INTENTIONTOTREAT，簡稱ITT）的基本原則，主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。全分析集（FULLANALYSISSET）指盡可能接近符合ITT原則的理想的受試者人群。它應(yīng)包括幾乎所有的隨機(jī)化后的受試者。只有在導(dǎo)入期中被排除而未入組或者入組后沒有任何的隨訪數(shù)據(jù)才能從FAS人群中排除。,六、統(tǒng)計(jì)分析,受試者的“符合方案集”PERPROTOCOL，簡記PP，亦稱為“有效病例”或“可評(píng)價(jià)病例”樣本。它是全分析集的一個(gè)子集，這些受試者對(duì)方案更具依從性。將受試者排除在符合方案集之外的理由應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)闡明，并在揭盲之前用文件寫明。,六、統(tǒng)計(jì)分析,當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以加強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性。對(duì)安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集（SAFETYSET）選擇應(yīng)在方案中明確定義，通常安全性數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。,六、統(tǒng)計(jì)分析,目標(biāo)人群安全性評(píng)估人群SAFETEYPOPULATION包括至少服過一次藥物，且接受過一次治療后安全性評(píng)估的受試者全分析人群FULLANALYSISSETFAS包括至少服過一次藥物，且至少接受過一次治療后有效性評(píng)估的人群,符合方案人群PERPROTOCOLPP包括符合下面三個(gè)條件者1有效的基線值2符合方案,不違背方案中的規(guī)定的入選排除標(biāo)準(zhǔn),完成全部評(píng)估3依從性良好80～120之間不包括嚴(yán)重違反方案的受試者1違反入選排除標(biāo)準(zhǔn)2合并使用禁用藥物3無主要變量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),3．缺失值及離群值MISSINGVALUE。病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）與基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗(yàn)中觀察的陰性結(jié)果、測得的結(jié)果為零和未能測出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號(hào)表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。,六、統(tǒng)計(jì)分析,LOCF估計(jì)（LASTOBSERVATIONCARRYFORWARD）指對(duì)于重要指標(biāo)的缺失值使用最接近的觀察數(shù)據(jù)估計(jì)之。,離群值問題的處理，應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實(shí)際資料分析時(shí)，進(jìn)行包括離群值與去掉離群值后的兩種結(jié)果比較，研究它們對(duì)結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。,六、統(tǒng)計(jì)分析,4．變量轉(zhuǎn)換試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)根據(jù)以往類似的資料，對(duì)所研究的主要的、關(guān)鍵性的變量作出是否要進(jìn)行變量轉(zhuǎn)換TRANSFORMATION的規(guī)定。變量轉(zhuǎn)換的目的是確保資料滿足統(tǒng)計(jì)分析方法的假設(shè)條件。,六、統(tǒng)計(jì)分析,5．統(tǒng)計(jì)分析方法描述性統(tǒng)計(jì)分析DESCRIPTIVESTATISTICALANALYSIS假設(shè)檢驗(yàn)HYPOTHESISTEST和參數(shù)估計(jì)PARAMETERESTIMATION統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)考慮協(xié)變量的影響考慮脫落病例的影響。,六、統(tǒng)計(jì)分析,６安全性評(píng)價(jià)SAFETYEVALUATION。常用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率。對(duì)于試驗(yàn)時(shí)間較長、有較大的退出治療比例或死亡比例時(shí)，需用生存分析SURVIVALANALYSIS計(jì)算累計(jì)不良事件發(fā)生率。,六、統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的內(nèi)容包括以下幾部分對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)中資料的收集和整理過程的描述入選病例是否符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)各試驗(yàn)中心是否完成試驗(yàn)方案規(guī)定的觀察病例數(shù)病例報(bào)告表的填寫是否完整試驗(yàn)過程中有無增加新的觀察指標(biāo),七．統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,,對(duì)脫落病例的處理方法和處理理由如果是盲法試驗(yàn)應(yīng)對(duì)盲態(tài)審核作出交待在資料整理過程中有無對(duì)指標(biāo)進(jìn)行變量轉(zhuǎn)換如何定義離群值等內(nèi)容。,七．統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,,統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇及其理由各組病例入選時(shí)的基本特征描述及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)各組病例的主要變量、次要變量和全局評(píng)價(jià)變量的統(tǒng)計(jì)描述、參數(shù)估計(jì)及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),七．統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,各組病例安全性評(píng)價(jià)，主要以統(tǒng)計(jì)描述為主,包括不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況發(fā)生異常改變及其與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系。,七．統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,以上結(jié)果應(yīng)盡可能采用統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖表示，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括有統(tǒng)計(jì)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)SIGNIFICANTLEVEL、統(tǒng)計(jì)量STATISTIC值和精確的Ｐ值。應(yīng)注明所使用的統(tǒng)計(jì)軟件及版本，所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算程序應(yīng)以文件形式保存以便核查。,七．統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,,
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