簡(jiǎn)介:0,藥物注冊(cè)的穩(wěn)定性研究,AAPS/CPACMC研討會(huì)質(zhì)量,監(jiān)管,科學(xué)要求和策略2010年6月,上海STEPHENTCOLGAN,PHD,1,,謝謝你的邀請(qǐng)?jiān)诖嘶瘜W(xué)質(zhì)量控制研討會(huì)發(fā)言這是我第一次訪問(wèn)中國(guó)我非常高興能在這里,2,將討論的概念包括,穩(wěn)定性研究的科學(xué)和監(jiān)管目的與原料藥和制劑穩(wěn)定性項(xiàng)目相關(guān)的問(wèn)題目前穩(wěn)定性方面的監(jiān)管指導(dǎo)重點(diǎn)在注冊(cè)穩(wěn)定性上穩(wěn)定性設(shè)計(jì)方案括號(hào)法和矩陣法其他基于科學(xué)的測(cè)試方案臨床試驗(yàn)/上市審批/仿制藥和產(chǎn)品線擴(kuò)展的穩(wěn)定性研究,3,將討論的概念包括,妥當(dāng)使用外推以設(shè)定制劑的臨床使用周期和商業(yè)貨架期原料藥的再試驗(yàn)期與穩(wěn)定性相關(guān)的監(jiān)管問(wèn)題新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問(wèn)題穩(wěn)定性相關(guān)的資源,4,帶回家的信息是,開(kāi)展穩(wěn)定性研究出于多種目的支持臨床試驗(yàn)/上市審批/審批后變更確定過(guò)期日期和再試驗(yàn)期作為產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和了解產(chǎn)品的工具確認(rèn)不同批次的質(zhì)量穩(wěn)定性的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo)在全球都是一致的,但是來(lái)自不同地區(qū)的監(jiān)管者有不同的預(yù)期。穩(wěn)定性問(wèn)題表明了申請(qǐng)者在穩(wěn)定性上的理解不夠企業(yè)還可通過(guò)替代性的方法實(shí)現(xiàn)他們的穩(wěn)定性承諾,5,穩(wěn)定性研究的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo),對(duì)于臨床試驗(yàn)申請(qǐng)者來(lái)說(shuō)穩(wěn)定性研究的開(kāi)展就是確認(rèn)研究用藥在整個(gè)的使用周期/臨床試驗(yàn)中能滿(mǎn)足所有提出的特定指標(biāo)要求EMA,FDA保護(hù)病人雜質(zhì)可能帶有安全性問(wèn)題為了保證研究用藥“接觸到患者”經(jīng)過(guò)多次降解以降低效力通過(guò)改變物理形態(tài)降低暴露(溶解也在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行穩(wěn)定性研究以增加對(duì)產(chǎn)品的了解,穩(wěn)定性研究也可是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)/了解產(chǎn)品的工具,,穩(wěn)定性可用來(lái)檢出不穩(wěn)定的原料藥不同批次之間的差異性,7,穩(wěn)定性研究的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo),上市審批穩(wěn)定性檢測(cè)的目的(對(duì)于新的原料藥和制劑及新的劑型而言)是提供在多種環(huán)境因素的影響下,如不同溫度,濕度,照明的條件,原料藥或制劑隨時(shí)間變化如何改變的證據(jù)以建立該原料藥的再試驗(yàn)期或制劑的貨架期,并建議儲(chǔ)藏條件”ICHQ1AR2,WHO,ACONTROLSTRATEGYFORSTABILITY,,SRQASTABILITYRELATEDQUALITYATTRIBUTE,SAFE,EFFICACIOUS,STABLEDRUGPRODUCT,9,穩(wěn)定性研究的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo),上市后改變表明對(duì)質(zhì)量和穩(wěn)定性可能產(chǎn)生影響的改變前后的可比較的穩(wěn)定性檔案商業(yè)制劑的年度穩(wěn)定性“以確認(rèn)再試驗(yàn)期或過(guò)期日期”ICHQ7A,加快穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明不同批次之間的一致性第一批黑色,第二批紅色,結(jié)論這兩批原料藥即使在極端條件下也具有相同的穩(wěn)定性,11,穩(wěn)定性的監(jiān)管指南,國(guó)際協(xié)調(diào)大會(huì)ICHQ1A新原料藥和新制劑的穩(wěn)定性檢測(cè)Q1B新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性檢測(cè)Q1C新劑型的穩(wěn)定性檢測(cè)Q1D括號(hào)法和矩陣設(shè)計(jì)Q1E評(píng)估穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在歐盟,美國(guó),日本之后,許多國(guó)家包括加拿大,澳大利亞和瑞士都原則上遵循這些指南,12,其他穩(wěn)定性全球指南,世界衛(wèi)生組織2009與ICH指南有很多類(lèi)似之處適用于商業(yè)產(chǎn)品WHO技術(shù)報(bào)告NO953附件2中不包括變化技術(shù)報(bào)告943包括“藥物制備的規(guī)格”附件6“已獲批準(zhǔn)的產(chǎn)品資料變化指南”東南亞國(guó)家聯(lián)盟ASEAN2004頒布了指南,因?yàn)镮CH/WHO指南中的條件不足以涵蓋大部分東南亞聯(lián)盟中各國(guó)的氣候條件只包括了制劑,13,其他穩(wěn)定性全球指南,巴西2005年頒布指南中美洲國(guó)家就要出版2010危地馬拉,薩爾瓦多,洪都拉斯,尼加拉瓜和哥斯達(dá)維加與ICH/WHO指南的不同之處是第四區(qū)存貯溫度更高45–50C不允許替代性方法最多2年臨時(shí)貨架期中國(guó)中國(guó)藥典于2005年頒布。2010年7月新版將生效檢測(cè)條件符合ICHQA1R2中對(duì)處于氣候二區(qū)國(guó)家的規(guī)定,穩(wěn)定性預(yù)期以支持上市后的變化美國(guó)/歐洲,支持上市后變化的穩(wěn)定性數(shù)量取決于產(chǎn)品知識(shí),對(duì)流程的了解和變化的顯著程度如原料藥的制造流程發(fā)生變化穩(wěn)定原料藥(API)1批/3個(gè)月長(zhǎng)期和加快不穩(wěn)定原料藥(API)3批/6個(gè)月長(zhǎng)期和加快制劑成分的變化常規(guī)制劑/穩(wěn)定原料藥2批/6個(gè)月長(zhǎng)期和加速關(guān)鍵制劑/不穩(wěn)定原料藥3批/6個(gè)月長(zhǎng)期和加速包裝的變化等同于或超過(guò)保護(hù)性包裝可能只需要作出提供穩(wěn)定性的承諾。在某些情況下,預(yù)期是3個(gè)月的穩(wěn)定性,15,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),注冊(cè)穩(wěn)定性的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)最少3批儲(chǔ)存于按照四個(gè)區(qū)劃分的特定條件下在特定時(shí)間,如0,3,6,9,12,18,24,36個(gè)月,挑選若干計(jì)量單位進(jìn)行分析檢測(cè)簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)的方案ICHQ1D–括號(hào)法和矩陣法允許靈活性以覆蓋多種實(shí)際情況在有科學(xué)依據(jù)的情況下可使用替代性的方法,16,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),括號(hào)法在所有的時(shí)間點(diǎn)只檢測(cè)的設(shè)計(jì)因素的極端樣品如,效力,容器規(guī)格設(shè)計(jì)假設(shè)中間部分的樣品穩(wěn)定性不比兩端的差優(yōu)勢(shì)簡(jiǎn)化檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)如果兩端穩(wěn)定性不同,則用最糟情況確定中間部分的貨架期,T檢測(cè)樣品,17,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),矩陣法檢測(cè)所有因素組合的分樣品優(yōu)勢(shì)–允許估計(jì)各因素如效力,容器規(guī)模的效果但是簡(jiǎn)化了檢測(cè)次數(shù)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果可能是更短的貨架期可能不能確定相互作用或不能得到統(tǒng)計(jì)學(xué)的支持如,如果各因素的降解率不同的話,T檢測(cè)樣品,18,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),哪些因素可用矩陣法效力–如相同/非常相近的配方容器規(guī)模批次生產(chǎn)流程和設(shè)備相同不同的包裝類(lèi)型如瓶/透明罩板包裝–可能如這些因素中任一因素降解率不同就有風(fēng)險(xiǎn)減小風(fēng)險(xiǎn)–在時(shí)間點(diǎn)上矩陣在某些情況下,建議進(jìn)行矩陣法或括號(hào)法設(shè)計(jì)之前先尋求監(jiān)管層的同意,19,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),全面檢測(cè)對(duì)于所給定的藥物對(duì)所有批次在全時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行檢測(cè),20,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),2/3矩陣所有組合的分樣品在所有時(shí)間點(diǎn)上檢測(cè)在0,12,36–進(jìn)行全面檢測(cè)只有21簡(jiǎn)化,21,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),1/3矩陣所有組合的分樣品在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)在0,12,36進(jìn)行全面檢測(cè)42簡(jiǎn)化,22,其他基于科學(xué)的檢測(cè)方案,在掌握大量流程知識(shí)并對(duì)流程了解的情況下,穩(wěn)定性的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo)也可通過(guò)替代性檢測(cè)方案實(shí)現(xiàn)。這可以通過(guò)與監(jiān)管者在藥品開(kāi)發(fā),注冊(cè)或上市后通過(guò)協(xié)商實(shí)現(xiàn)。協(xié)商穩(wěn)定性方案一般限于ICH國(guó)家或ICH觀察員國(guó)家對(duì)于穩(wěn)定的原料藥年度穩(wěn)定性批次的第一次分析點(diǎn)可以是一年不在3,6,或9個(gè)月檢測(cè)對(duì)于非常了解的產(chǎn)品穩(wěn)定性測(cè)試應(yīng)包括那些與穩(wěn)定性相關(guān)的屬性如果含水量從沒(méi)變過(guò),而且也不影響穩(wěn)定性,那么還測(cè)試含水量么,23,產(chǎn)品線擴(kuò)展的穩(wěn)定性研究,產(chǎn)品線擴(kuò)展現(xiàn)有原料藥的新劑型如果原料藥已經(jīng)獲得上市批準(zhǔn),不需原料藥額外的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)ICHQ1C新劑型的穩(wěn)定性檢測(cè)在備案時(shí)可接受6個(gè)月加速6個(gè)月長(zhǎng)期數(shù)據(jù)3批THEEMA/WHO/ASEAN允許穩(wěn)定產(chǎn)品只有2個(gè)試點(diǎn)規(guī)模批次關(guān)鍵劑型或不穩(wěn)定原料藥要有3個(gè)批次,24,仿制藥的穩(wěn)定性研究,對(duì)于US簡(jiǎn)化新藥審批來(lái)說(shuō)備案時(shí)要提供3個(gè)月加速3個(gè)月長(zhǎng)期數(shù)據(jù)1批GARYBUEHLER,OGD,FDAAAPS穩(wěn)定性研討會(huì)2007對(duì)于美國(guó)之外的備案–備案時(shí)要提供6個(gè)月數(shù)據(jù)2或3批,25,設(shè)置貨架期,貨架期“按照容器標(biāo)簽中定義的儲(chǔ)存條件下,預(yù)期制劑保持貨架期特定指標(biāo)(SPECIFICATION)的時(shí)間,”Q1AR2“建議的栽試驗(yàn)期或貨架期不應(yīng)超過(guò)任何單一屬性的再試驗(yàn)期或貨架期”Q1E潛在的限制貨架期的屬性包括,26,設(shè)置貨架期,在支持外推中統(tǒng)計(jì)分析也很有用,但并不總是必要的對(duì)于表現(xiàn)好/穩(wěn)定的化合物來(lái)說(shuō),Q1E表明貨架期Y可估Y可長(zhǎng)至2X,但不超過(guò)X12個(gè)月Y長(zhǎng)至15X,但不超過(guò)X6個(gè)月冷藏X長(zhǎng)期數(shù)據(jù)覆蓋的時(shí)期,27,設(shè)置貨架期,外推使用已知數(shù)據(jù)推斷未來(lái)數(shù)據(jù)的做法可在申請(qǐng)中提出,特別是在加速條件下沒(méi)有觀察到顯著變化的情況下假設(shè)相同的變化趨勢(shì)在長(zhǎng)期數(shù)據(jù)覆蓋的時(shí)期之外依然持續(xù)進(jìn)行合適與否取決于對(duì)變化趨勢(shì)了解的多少,以及數(shù)學(xué)模型的合適程度,及相關(guān)數(shù)據(jù)的存在外推的貨架期通常應(yīng)由長(zhǎng)期數(shù)據(jù)再次確定,28,貨架期估計(jì),ICHQ1E貨架期/再試驗(yàn)期95置信區(qū)間首次交叉特定指標(biāo)(SPEC)限值,,29,貨架期估計(jì),重要的是記住置信區(qū)間是均值而非個(gè)別值貨架期設(shè)置為我們預(yù)期(95的置信區(qū)間)總平均結(jié)果符合特定指標(biāo),而不是所有的個(gè)體結(jié)果我們應(yīng)預(yù)期到有一些偏差個(gè)體結(jié)果在估計(jì)的貨架期之前,30,貨架期估計(jì)的改進(jìn)工具ASAP–加速穩(wěn)定性評(píng)估項(xiàng)目,片劑藥物,儲(chǔ)存在60CCHDPE瓶中,于40?C/75RH條件下,觀察到預(yù)測(cè)的虛線及試驗(yàn)降解水平符號(hào),目的是觀察藥片數(shù)目以及是否加入干燥劑,什么是加速穩(wěn)定性評(píng)估項(xiàng)目,加速穩(wěn)定性評(píng)估項(xiàng)目的模型與以下概念緊密相連一個(gè)等轉(zhuǎn)化率范例以彌補(bǔ)異類(lèi)動(dòng)力增加了濕度的阿列扭斯方程式以彌補(bǔ)相對(duì)濕度對(duì)于反應(yīng)速率的效果,在考慮了以上兩個(gè)因素后,貨架期預(yù)測(cè)反映了溫度,濕度,和包裝,變得更為可靠,加速穩(wěn)定性評(píng)估項(xiàng)目模型校正了濕度的阿列紐斯方程式,LNKLNAEA/RTBERH,平衡相對(duì)濕度,1/等轉(zhuǎn)化時(shí)間,碰撞頻率,激活能量,1986CAL/DEG,濕度敏感系數(shù),,,,,,,,主要的優(yōu)勢(shì)快速評(píng)估貨架期能夠在任何相關(guān)系數(shù)已知情況下預(yù)測(cè)KT,RH確定包裝的影響貨架期的基礎(chǔ)是最低95置信度,加速穩(wěn)定性評(píng)估項(xiàng)目–估計(jì)貨架期的改進(jìn)工具KWATERMAN,SCOLGAN監(jiān)管報(bào)告人,2008年7、8月,33,結(jié)論加速的條件可用來(lái)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)不同儲(chǔ)存條件下的貨架期對(duì)不同降解機(jī)制的預(yù)測(cè)也是準(zhǔn)確的,穩(wěn)定性相關(guān)的監(jiān)管問(wèn)題,對(duì)于臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)制劑的建議貨架期不應(yīng)超過(guò)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的最長(zhǎng)時(shí)間建議30個(gè)月的貨架期只能在呈交了18個(gè)月的數(shù)據(jù)后才能批準(zhǔn)注意輝瑞在臨床使用期方面的典型做法有6個(gè)月可接受數(shù)據(jù)實(shí)際時(shí)間18個(gè)月有6個(gè)月可接受數(shù)據(jù)實(shí)際時(shí)間12個(gè)月提供色譜圖提供額外數(shù)據(jù)支持性研究,更長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性呈交25C/60RH條件下24個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以支持36個(gè)月1525C提供加速穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)建議的雜質(zhì)水平?jīng)]有根據(jù),穩(wěn)定性相關(guān)監(jiān)管問(wèn)題,對(duì)于歐盟上市審批來(lái)自32S7的兩個(gè)主要反對(duì)原因共13個(gè)主要反對(duì)原因沒(méi)有結(jié)構(gòu)分析/降解產(chǎn)物的調(diào)查來(lái)自32S8的4個(gè)主要反對(duì)原因19個(gè)主要反對(duì)原因關(guān)于制劑的穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)不可靠/可行有關(guān)顏色發(fā)展的問(wèn)題沒(méi)有充分根據(jù)在加速的條件下試驗(yàn)值顯著減少32的考慮都與申請(qǐng)人呈交的數(shù)據(jù)不夠支持制劑的建議貨架期有關(guān)JJBORGETALJPHARMPHARMACEUTICSCI122181198,200952上市審批申請(qǐng)?jiān)u估,穩(wěn)定性有關(guān)的監(jiān)管問(wèn)題,來(lái)自中國(guó)提供額外數(shù)據(jù)6個(gè)月數(shù)據(jù)點(diǎn)提供在復(fù)雜應(yīng)力條件下穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提供降解機(jī)制,37,對(duì)于當(dāng)前穩(wěn)定性指南/預(yù)期的想法,ICHQ1A具體的列出了建立穩(wěn)定性所需要的合理的/實(shí)際的數(shù)據(jù)數(shù)量和類(lèi)型允許靈活性以包括多種實(shí)際情況如果科學(xué)理由充分,可使用替代性方法ICHQ8,9,10鼓勵(lì)使用基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法,以實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)以上具體列出的靈活性也部分地被ICH指南的地區(qū)性解釋所抵消如果靈活性不是全球普遍接受的話,供應(yīng)鏈物流將是個(gè)挑戰(zhàn),新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問(wèn)題/課題,可濾的和可萃取的將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)原則用于穩(wěn)定性科學(xué)挑選合適的包裝確認(rèn)穩(wěn)定性相關(guān)的材料屬性建議替代性方法滿(mǎn)足穩(wěn)定性承諾工業(yè)集團(tuán)在內(nèi)部分享穩(wěn)定性/降級(jí)信息,新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問(wèn)題/課題,在很多地區(qū)有這樣的預(yù)期,即如果制劑中的原料藥制造發(fā)生變化,即使能夠證明原料藥在理化指標(biāo)上依然相同,還要生成并提供制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如果原料藥被證明是等同的,再要求提供制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)就沒(méi)有科學(xué)意義對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō),這是個(gè)大問(wèn)題,而且昂貴這些數(shù)據(jù)不能保護(hù)患者,40,穩(wěn)定性資源,“藥物開(kāi)發(fā)穩(wěn)定性測(cè)試手冊(cè)”KIMHUYNHBAEDITOR,SPRINGERBOOKS2009AAPS穩(wěn)定性重點(diǎn)小組DILIPCHOUDHURY,主席CHOUDHURY_DILIPALLERGANCOM每2年舉辦穩(wěn)定性研討會(huì)舉辦與穩(wěn)定性相關(guān)的網(wǎng)上研討會(huì)EXPHRMA穩(wěn)定性專(zhuān)家隊(duì)伍T(mén)ONYMAZZEO,主席TONYMAZZEOBMSCOM季度視頻會(huì)議–討論熱點(diǎn)話題,41,穩(wěn)定性資源,KENNETHCWATERMAN和STEPHENTCOLGAN“基于科學(xué)的設(shè)置固體制劑過(guò)期日期的方法”REGULATORYRAPPORTEUR監(jiān)管報(bào)告人,7月/8月刊2008,FIP藥物科學(xué)2010年世界大會(huì)聯(lián)合AAPS年會(huì)及博覽會(huì)2010年11月1418美國(guó)路易斯安娜新奧爾良,通過(guò)藥學(xué)的進(jìn)步改善全球衛(wèi)生的發(fā)展,會(huì)議主題,我們需要您的幫助以使新奧爾良會(huì)議取得成功瀏覽我們的網(wǎng)站W(wǎng)WWPSWC2010ORG,45,帶回家去的信息,出于多種原因進(jìn)行穩(wěn)定性研究以支持臨床試驗(yàn)/上市審批/上市后變更以決定過(guò)期日期和再試驗(yàn)日期作為產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和了解產(chǎn)品的工具確認(rèn)不同批次之間的質(zhì)量穩(wěn)定性科學(xué)和監(jiān)管的目標(biāo)一般都是全球一致的,但是不同地區(qū)的監(jiān)管者有不同的預(yù)期。穩(wěn)定性問(wèn)題表明申請(qǐng)者對(duì)穩(wěn)定性了解不夠企業(yè)還可以通過(guò)替代性的方法兌現(xiàn)其穩(wěn)定性承諾,46,鳴謝,CHIWANCHENROGERNOSALROBTIMPANOCHARLESTONGMARKWHITLOCKYIHONGQIUAAPS/CPA,47,POSSIBLEBACKUPS,,時(shí)間常數(shù)VS等轉(zhuǎn)化率方法,低溫,高溫,等轉(zhuǎn)化,,,時(shí)間常數(shù),,,特定指標(biāo),ICH長(zhǎng)期存儲(chǔ)條件,1區(qū)21C45RH2區(qū)25C60RH3區(qū)30C35RH4A區(qū)30C65RH4B區(qū)30C75RH,
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