簡介：目的分析GOLDENHAR綜合征的表型為該病的臨床診斷提供依據；收集GOLDENHAR患者的遺傳資料，為揭示此類疾病的遺傳基礎及發(fā)生機制奠定基礎。方法分析69例GOLDENHAR綜合征患者的臨床資料及表型間的相關性。采集一GOLDENHAR綜合征家系的全部成員及4組核心家系成員的的新鮮血液，試劑盒提取全基因組DNA。結果69例患者中，絕大多數為散發(fā)913％，男女患病機會均等；雙側受累39例565％，單側受累30例435％，左14右16；耳前贅884％、眼球皮樣瘤841％和其它眼異常522％是主要癥狀，半側顏面短小與口面裂、頜發(fā)育不良、除耳廓畸形及耳前贅外的其它耳異常呈正相關P結論GOLDENHAR綜合征表型復雜多樣，屬于相關發(fā)育領域的表型常伴發(fā)出現；雙側受累的患者往往癥狀更嚴重，累及更多器官系統(tǒng)的發(fā)育不良，需要接受更詳細的臨床檢查。收集了一GOLDENHAR綜合征家系及4組父母患者核心家系的DNA，是國內寶貴的遺傳資源，為揭示此類疾病的遺傳基礎及發(fā)生機制奠定了良好的基礎。目的為探索GOLDENHAR綜合征的致病原因，篩查8例患者的SALL1和TCOF1基因突變情況。方法取8例患者及其父母和正常同胞的基因組DNA，PCR擴增SALL1和TCOF1的全部外顯子及部分內含子，用直接雙向測序、BLAST比對進行突變分析。結果在SALL1基因中發(fā)現2個多態(tài)數據庫已報道的單核苷酸多態(tài)；在TCOF1基因中發(fā)現了7個序列變異，其中6個已被報道為多態(tài)，1個為新發(fā)現的內含子突變。所有序列變異都存在于患者的正常親屬中，與疾病表型無共分離現象。結論未發(fā)現此8例患者在SALL1和TCOF1基因中的致病性突變，支持GOLDENHAR綜合征在遺傳基礎上是有別于TBS和TCS的一種獨立疾病。目的分析GOLDENHAR綜合征患者的基因組拷貝數變異，尋找與該疾病相關的位點。方法采用HUMANCNV370QUADV30芯片對家系成員及4組父母患者核心家系進行拷貝數變異COPYNUMBERVARIATIONCNV的基因分型研究，芯片掃描結果用BEADSTUDIO軟件進行CNV分析，并對一個可能與患者表型相關的新發(fā)拷貝數變異進行REALTIMEPCR驗證。結果CNV分析在三個散發(fā)患者中發(fā)現10個新發(fā)的拷貝數變異，綜合考慮DGV數據庫、27個正常對照樣本以及CNV區(qū)域的基因信息情況，推測其中分別位于5Q132、1Q311和8P231區(qū)域的CNV可能與對應患者的表型相關，并用REALTIMEPCR證實了5Q132區(qū)域內的CNV在患者GS1中的存在。家系內CNV分析發(fā)現153個CNVS，但患者和正常個體間在CNVS數量和大小方面都沒有明顯差異，未發(fā)現與患者表型相關的CNV。結論通過CNV分析，發(fā)現位于5Q132的單拷貝缺失、1Q311的重復和8P231的單拷貝缺失可能分別與對應患者的表型相關。在一GOLDENHAR綜合征家系的全基因組掃描數據中，沒有發(fā)現與患者表型共分離的拷貝數突變，可能即使在同一家族內，其病因也是非常復雜的，要闡明此類疾病的遺傳基礎將是一個非常具有挑戰(zhàn)性的任務。

簡介：目的1對骨髓增生異常綜合征MYELODYSPLASTICSYNDROME，MDS患者染色體核型進行分析并結合血細胞計數、骨髓原始細胞數對其預后進行評估。2觀察改良法延長培養(yǎng)時間、增加秋水仙胺的終濃度對多發(fā)性骨髓瘤MULTIPLEMYELOMA，MM患者異常核型檢出的影響，探討常規(guī)細胞遺傳學方法CONVENTIONALCYTOGEICS，CC、改良的細胞培養(yǎng)法、熒光原位雜交FLUESCENCEINSITUHYBRIDIZATION，FISH技術對MM染色體和基因組異常的檢測價值。方法1采用短期培養(yǎng)法和RHG顯帶技術制備染色體，對49例MDS患者進行核型分析。2運用RHG顯帶技術對27例MM患者骨髓標本進行核型分析，觀察改良細胞培養(yǎng)法對異常核型檢出率的影響；應用MM相關探針1Q21，13Q14RB114Q32IGHCIGHV基因對18例MM患者進行FISH檢測，提高MM染色體和基因組異常檢出率。結果149例MDS患者中22例449％檢出異?？寺　：诵彤惓０〝的慨惓：徒Y構異常，數目異常以7，8最常見。難治性貧血伴原始細胞增多RAEB1和RAEB2較難治性貧血RA和難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細胞RARS檢測到更高的異常核型比例。2通過RHG顯帶技術對27例MM初診或復發(fā)患者骨髓標本進行染色體核型分析，發(fā)現改良細胞培養(yǎng)法對檢測結果有一定影響采用常規(guī)法可供分析的標本11例407％，5例異常185％；改良法結果顯示可供分析的標本14例519％，7例異常259％，改良法較常規(guī)法異常核型檢出率無統(tǒng)計學差異P＞005；采用FISH技術對18例MM進行檢測，檢出12例異常667％，其中1Q21陽性4例222％，RB1陽性5例278％，IGH陽性8例444％，FISH較常規(guī)法和改良法異常核型檢出率有統(tǒng)計學差異P＜005。結論1MDS染色體異常核型以染色體數目異常最常見，其中以7、8最多見。RAEB1和RAEB2較RA和RARS的異常核型檢出率高。2改良法對MM染色體異常檢出率有一定影響，發(fā)現的MM細胞遺傳學改變多為復雜異常。3FISH技術顯著提高了MM染色體和基因組異常檢出率，14Q32相關的易位和13Q是MM最常見的染色體異常。

簡介：Y772842川。學力TIIIUI1∥後旦大擎碩士學位論文事托J℃辭510‘R∞U1V2211‘163‘骨髓增生異常綜合征細胞遺傳學改變的研究與臨床應用院系專業(yè)姓名指導教師；完成期巨學院內科學向液’蔡字I椿教授2005年5月30LJ笨經作老是殛同毫匆奎戈公布復旦大學碩士論文骨髓增生異常綜合征細胞遺傳學改變的研究與臨床意義ABSTRACTOB3ECTIVETOOBSERVETHEABNORMALKARYOTYPESANDPROGNOSISINMYELODYSPLASTICSYNDROMEMDSMETHODSCELISWEREISOLATEDFROMBONEMARROWASPIRATEOF37MDSPATIENTSBEFOREMAKINGCELLSUSPENSIONCONVENTIONALCYTOGENETICSWASUSEDTOANALYSISTHEKARTOTYPELSI5QEGRLS0／D5S23SG5Q31，CEP8SPECTRUMGREENANDLSID7S522／CEP7PROBESWEREUSEDTODETECTTHEFREQUENTIFOCCURRINGCHROMOSOMEABNORMALITIES一5／5Q，8，一7／7Q一INCELLSSUSPENSIONSOFMDSIN37CASES6CASESWITHANEMIAWERESTUDIEDASCONTROLSPSSL15SOFTWAREWASUSEDTOANALYSISTHERELATIONSAMONGTHEABNORMALCHROMOSOMES，THEPROGNOSISANDTHETURNOVERIN37MDSPATIENTSCORRELATIONANALYSISWASUSEDTODOTHESTUDYRESULTSNOCYTOGENETICABNORMALITIESWEREFOUNDINCONTROLCASESINA11GROUPSKARTOTYPEABNORⅢALITIESWEREFOUNDIN1334％AMONG37CASES，8CASESSHOWEDONLYONEABNORMAL4CASESHADCOMPLEXKARYOTYPETHEKARYOTYPEWASTRANSFORMEDINONECASEUSINGFISHPROBEAMONG37CASES，13189％CASESWEREFOUNDTOCARRYCOMMONCHROMOSOMEABNORMALITIESTRISOMY84／34II8％CASESWEREFOUNDKARTOTYPEABNORMALITIESINCHROMOSOME5一5／5Q一，5KARTOTYPEABNORMALITIESINCHROMOSOME7／7QWEREDETECTEDIN5／36CASES139％FELLOWUPFAILEDIN1CASE，14／37CASESDIED，THEMEDIANFOLLOWUPTIMEWAS12MONTHS，12CASESTURNEDTOACUTELEUKEMIACOMPLEXKARYOTYPEWASSIGNIFICANTLYASSOCIATEDWITHTHEPROGNOSISANDTHETURNOVEROFMDS8AND一7／7QWERERELATEDWITHTHEDEATHOFMDSCONCLUSL0NSCONVENTIONALCYTOGENETICSWASAPRACTICALTECHNOLOGYWHICHCOUDBEWIDELYUSEDINMDSITWASSUPERIORITYINTHEDETECTIONOFCOMPLEXKARTOTYPEABNORMALITIESPANELFISHISAUSEFULTOOLOFMOLECULARCYTOGENETICSINTHEDETECTIONOFCOMMONCHROMOSOMEABNORMALITIESINMDSITISMORESENSITIRETOFINDMINICLONETHANCONVENTIONALCYTOGENETICSTHEDIFFERENTOFTHEKARYOZYPESWERESIGNIFICANTLYCORRELATEDWITHTHEPROGNOSISOFMDS，COMPLEXKARYOTYPEINDUCEDTOPOORPROGNOSISKEYWORDSMYELODYSPLASTICSYNDROMEKARYOTYPINGFLUORESCENCEINSITUHYBRIDIZATIONPROGNOSIS分類號R5513第2頁

簡介：人牙周膜干細胞衰老過程中人牙周膜干細胞衰老過程中表觀遺傳觀遺傳學酶的酶的篩選及其功能研究篩選及其功能研究畢春升培養(yǎng)類別全日制學位類型專業(yè)學位一級學科專業(yè)類口腔醫(yī)學二級學科專業(yè)口腔臨床醫(yī)學研究方向牙周膜干細胞衰老指導教師陳發(fā)明教授（主任醫(yī)師）培養(yǎng)單位口腔醫(yī)院牙周科二O一五年五月分類號R7814UDC61631密級公開第四軍醫(yī)大學碩士學位論文目錄縮略語表1中文摘要2英文摘要7文獻回顧12一干細胞衰老的研究進展12二表觀遺傳學與衰老的關系15正文22實驗一人牙周膜干細胞分離、培養(yǎng)和鑒定221材料222實驗方法233實驗結果294討論34實驗二人牙周膜干細胞衰老過程中表觀遺傳學酶的篩選361材料362實驗方法363實驗結果394討論40實驗三組蛋白乙酰化轉移酶GCN5、P300對牙周膜干細胞成骨能力的影響411材料412實驗方法413實驗結果434討論45

簡介：研究目的了解慢性B淋巴細胞增殖性疾病BCLPD不同亞型患者甲、乙及丙型肝炎病毒感染情況，對比侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤BNHL，探討B(tài)CLPD不同亞型與肝炎病毒感染的相關性。研究方法回顧性分析該院自1994年01月至2014年01月間，733例初診BCLPD及同期132例侵襲性BNHL患者的臨床資料，比較肝炎病毒感染的差異。統(tǒng)計分析甲、乙及丙型肝炎病毒感染在各BCLPD亞型中的感染情況及相關性。結果733例BCLPD患者中，抗甲型肝炎病毒抗體HAVAB、抗丙型肝炎病毒抗體HCVAB的陽性率分別為11％和19％，與同期132例侵襲性BNHL相較，未見明顯統(tǒng)計學差異。乙型肝炎病毒表面抗原HBSAG陽性患者占79％，明顯低于同期侵襲性BNHL組79VS165％，P0001。在BCLPD患者中，HBSAG、HBEAG及抗HBCAB同時陽性者（“大三陽”）占11％，與同期侵襲性BNHL60％相較明顯降低。而HBSAG、抗HBEAB及抗HBCAB同時陽性（“小三陽”）患者的比例在BCLPD組與侵襲性BNHL組問未見明顯差異。在733例BCLPD患者中，CLL279例381％，WM119例162％，FL74例101％，BLPDU66例90％，SMZL48例65％，HCL33例45％，NMZL27例37％，MALT15例20％及BPLL6例08％，疑似脾邊緣區(qū)淋巴瘤SMZL40例55％，疑似套細胞淋巴瘤MCL26例36％。抗HAVAB及抗HCVAB陽性率在不同亞型BCLPD組患者中無顯著差異。但HBSAG在脾邊緣區(qū)淋巴瘤SMZL患者中的陽性率為188％，明顯高于其他BCLPD患者P0004及其他邊緣區(qū)淋巴瘤MZL患者P0005。乙肝“大三陽”在不同亞型BCLPD間無顯著差異，而乙肝“小三陽”在SMZL組占166％，明顯高于其他BCLPD組166％VS47％，P0000。在BCLPD患者中，已感染乙型肝炎病毒HBV的患者共計284例，占387％。在已感染HBV的SMZL患者中，HBSAG的陽性率為346％，高于其他BCLPD亞型患者346％VS19％，P006，但兩組間差異無明顯統(tǒng)計學意義。在已感染HBV的患者中，乙肝“大三陽”在不同BCLPD亞型之間無顯著差異，乙肝“小三陽”在SMZL組明顯高于其他BCLPD組308％VS121％，P0009。結論甲型和丙型肝炎病毒感染率在BCLPD與侵襲性BNHL及各類BCLPD間無顯著差異。乙型肝炎病毒在SMZL中感染率明顯高于其他BCLPD亞型，提示HBV在我國SMZL發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用。

簡介：暨南大學碩士學位論文題名（中英文對照）AMHRII、INSR基因DNA甲基化與PCOS表觀遺傳學研究ASSOCIATIONOFAMHRIIINSRGENEDNAMETHYLATIONEPIGEICSINPCOS作者姓名金芬品指導教師姓名韋相才及學位、職稱博士教授主任醫(yī)師學科、專業(yè)名稱婦產科學生殖內分泌學論文提交日期2015年4月論文答辯日期2015年6月答辯委員會主席論文評閱人學位授予單位和日期暨南大學碩士學位論文IAMHRII、INSR基因DNA甲基化與PCOS表觀遺傳學研究中文摘要多囊卵巢綜合征（POLYCYSTICOVARYSYNDROME，PCOS）是指女性青春期發(fā)病，以月經紊亂、持續(xù)排卵障礙和卵巢多囊樣改變，合并高雄激素血癥（HYPERROGENISM，HA）和高胰島素血癥HYPERINSULINEMIA，HI為主要臨床特征的生殖功能障礙與代謝異常并存的內分泌紊亂綜合癥。PCOS臨床表現多樣化，表現為高度異質性和家族聚集現象。目前有關PCOS病因和發(fā)病機理研究有諸多報道，但其病因和確切發(fā)病機制仍不清楚。尤其是PCOS發(fā)病表現為家族聚集性，諸多學者認為遺傳因素在PCOS病因學方面起重要作用。近年研究熱點關注表觀遺傳學領域，PCOS所致高雄激素血癥及胰島素血癥這兩大分泌特征以及其相關基因的研究引起學者更多的關注，從表觀遺傳學進行研究報道較少?？姑缋展芗に兀ˋNTIMLLERIANHMONE，AMH）是卵巢顆粒細胞分泌的一種局部調節(jié)因子，目前研究發(fā)現其與卵泡生長發(fā)育有重要作用，AMH對PCOS局部病理變化的研究主要集中在因卵巢局部調節(jié)因子的表達與調控異常而導致的一系列病理生理改變，而不同患者表現出較大差異。研究表明，AMH主要通過其相應的受體（主要是其II型受體）發(fā)揮其相應的生物學作用，表現出旁分泌局部調節(jié)參與系列的代謝途徑?？姑缋展躀I型受體（ANTIMLLERIANHMONERECEPTII，AMHRII）在PCOS卵巢局部和子宮內膜病理變化中作用的研究鮮有報道，其在PCOS發(fā)生過程中的分子遺傳作用機制尚無描述。高胰島素血癥是PCOS的另一重要病理生理特征之一，主要表現為臨床上的胰島素抵抗（INSULINRESISTANCE，IR）近期的研究發(fā)現PCOS患者卵巢局部及子宮內膜等均存在著胰島素抵抗的證據，胰島素受體（INSULINRECEPT，INSR）成為近年來研究胰島素抵抗的重要靶點。有關胰島素抵抗發(fā)生的機理多認為與胰島素受體數目和功能相關，但實際上研究報道結論不一。隨著分子遺傳學的發(fā)展，尤其是表觀遺傳學這一領域的研究深入，諸多學者試圖通過尋找與PCOS典型病理特征的相關基因，

簡介：浙江大學碩士學位論文BIGH3基因相關性角膜營養(yǎng)不良的臨床及遺傳學分析姓名龍燕申請學位級別碩士專業(yè)眼科學指導教師顧揚順20070501⑧浙江大學碩士研究生畢業(yè)論文基因常染色體顯性遺傳，患者后代的發(fā)病率為50％左右，具有較高的遺傳性和外顯率。本實驗將研究我國人群中上述四型常見BIGH3基因相關性角膜營養(yǎng)不良的臨床表現、遺傳學特點和基因突變等問題。目的1、通過對BIGH3基因相關性角膜營養(yǎng)不良家系病例5例，散發(fā)病例10例進行臨床檢查和遺傳學系譜調查分析，了解該病的臨床特點和遺傳學特征。2、了解該病的分子遺傳學基礎并通過分子遺傳學檢測，分析不同類型的BIGH3基因相關性角膜營養(yǎng)不良的基因突變特點。方法1、詢問患者及其家系成員的病史并進行視力、裂隙燈顯微鏡、熒光素染色等眼科常規(guī)檢查及眼前段攝像，分析其臨床發(fā)病特點并明確其臨床診斷；2、通過詢問個人史、家族史并繪制相關系譜圖，了解BIGH3基因相關性角膜營養(yǎng)不良在家系中的發(fā)病情況；3、對確診為CDGGI、II型，LCDI、IIIA型的患者和對照組各抽取5ML血，提取DNA后，進行基因突變檢測。結果L、臨床診斷為CDGGI、II型及LCDI、MA型在發(fā)病年齡、受累程度、進展情況和預后等各臨床表現均不同；2、在有明確家族史的家系L、2、6、8、12中均表現為垂直傳遞且家系2中代代之間發(fā)病率差異無顯著性，男女均發(fā)?。?、CDGGI類型中12號外顯子存在R555W、A546D、16651666INSC突變，而CDGGII類型中4號外顯子存在R124H突變；4、LCDI類型中4號外顯子存在R124C、12號外顯子存在T538P突變，而LCDILIA類型中12號外顯子存在A546T、1L號外顯子存在P501T突變；5、分別在BIGH3基因的8號、11號，12號外顯子上存在V327V、L472L、F540F三種多態(tài)類型。結論1、BIGH3基因相關性角膜營養(yǎng)不良各型臨床表現和基因突變位點均不同，存在明顯等位基因間的遺傳異質性；4

簡介：南昌大學碩士學位論文江西籍原發(fā)性開角型青光眼家系的遺傳學調查及與WDR36基因突變的相關性研究姓名石珂申請學位級別碩士專業(yè)眼科學指導教師汪昌運20100601ABSTRACTABSTRACTPURPOSETORESEARCHTHECLINICALFEATURESANDINHERITANCEMODEOFAFAMILIALPRIMARYOPENANGLEGLAUCOMAPOAGOFJIANGXIPROVINCE；TODETECTWHETHERTHEREISMUTATIONOFWDR36GENEANDFURTHERINVESTIGATETHEPOTENTIALROLEOFWDR36GENEINTHISFAMILYMETHODSTHERESEARCHWASAPPROVEDBYTHEETHICSCOMMITTEEANDADHEREDTOTHEHELSINKIDECLARATIONTHECASEHISTORIESOFTHEPROBANDANDOTHERMEMBERSWERECOLLECTEDOPHTHALMOLOGICALEXAMINATIONSWERECARRIEDOUTANDTHEIRCLINICALFEATURESWERESUMMARIZED；ACCORDINGTOTHEACQUIREDINFORMATION，WEDREWTHEPEDIGREECHARTANDTHENANALYZEDTHEINHERITANCEMODEOFTHISFAMILYTHEALIVEPATIENTSWERECLASSIFIEDINGROUPAANDOTHERFAMILYMEMBERSINGROUPBGROUPCCONSISTOF20HEALTHYINDIVIDUALSTHEIRGENOMICDNASWEREEXTRACTEDFROMPERIPHERALBLOODLYMPHOCYTESORHAIRFOLLICLEALL23EXONSOFWDR36GENEWEREAMPLIFIEDBYTOUCHDOWNPOLYMERASECHAINREACTIONPCRPCRFRAGMENTSWERESEQUENCEDTODETECTMUTATIONSTHESIGNIFICANCEOFASSOCIATIONOFMUTATIONFREQUENCIESWEREANALYZEDBY∥TESTWITHBONFERRONICORRECTIONWEESTABLISHEDTHATTHEDIFFERENCEHASSTATISTICSSIGNIFICANCEWHENPVALUEISLESSTHAN00167RESULTTHISPEDIGREESCONSISTEDOF22INDIVIDUALSTHROUGH4GENERATIONS14MALES；8MALES8INDIVIDUALSINCLUDING4MALESAND4FEMALESWEREDIAGNOSEDPOAGINWHOM2INDIVIDUALSDIEDTHEFINALDIAGNOSISAGESWERE13。35YEARSOLDTHEDAMAGESOFVISUALFIELDATDIAGNOSISWEREATEARLYSTAGEANDTHEHIGHESTINTRAOCULARPRESSURESWERE25813880MMHGTHEEXAMINATIONSINFOLLOWUPSHOWEDTHATTHEDAMAGEOFVISUALFIELDDIDNOTAGGRAVATEANDTHEINTRAOCULARPRESSUREMAINTAINEDINNORMALRANGETHEFAMILYHADFOLLOWINGINHERITANCECHARACTERISTICOTHEPEDIGREEHADFOURGENERATIONSANDTHEREEXISTEDPOAGPATIENTSINEACHGENERATION；②ONEOFTHEPATIENT’SPARENTSSUFFEREDFROMPOAGDEFINITELY；③IFTHEPARENTSDIDNOTSUFFERFROMPOAGTHEIRCHILDRENWOULDNOTSUFFERFROMTHEDISEASETOO；THEOPPORTUNITYWITHDISEASEFORMALESANDFEMALESWASEQUALSIXMUTATIONSINCLUDINGFOURREPORTEDMUTATIONSTYR216PRO、ILE264VAL、ALA449THR、VAL727VALANDTWONEWMUTATIONS

簡介：分類號R762密級公開◎單位代碼10422學號200913313∥戶蘩辦季SHANDONGUNIVERSITY博士學位論文DISSERTATIONFORDOCTORALDEGREE論文題目線粒體相關代謝性肌病的生物化學、分子遺傳學發(fā)病機制和藥物治療機制研究THEBIOCHEMICAL，MOLECULARGENETICSANDPHARMACOTHERAPEUTICSTUDIESOFMITOCHONDRIARELATEDMETABOLICMYOPATHY作者姓名培養(yǎng)單位專業(yè)名稱指導教師合作導師李多凌醫(yī)學院神經病學焉傳祝教授2014年5月5日目錄中文摘要1英文摘要6符號說明12第一部分維生素B2對核黃素反應性多?；o酶A脫氫缺陷RRMADD患者成纖維細胞中黃素腺嘌呤二核苷酸FAD的上調和對黃素蛋白的穩(wěn)定作用材料與方法17結果42討侖45結侖51附表與附圖52第二部分基于ITRAQ多重標記技術對核黃素反應性多?；o酶A脫氫缺陷患者服用核黃素前后的差異蛋白質組學研究材料與方法79結果91討侖95結論102附表與附圖103第三部分TK2基因新發(fā)突變導致的嬰兒發(fā)病的線粒體DNA耗竭綜合征MDS一例及其家系研究材料與方法144結果156討念158附表與附圖161第四部分格列苯脲對巨噬細胞內活性氧的抑制和線粒體活性的改變以及降低ATP介導的鈣離子濃度升高材料與方法182結果184討侖185

簡介：研究背景肥厚型心肌病HYPERTROPHICCARDIOMYOPATHYHCM是一類常見的單基因遺傳性心血管疾病6070％為家族性HCMFHCM。我室一項較大樣本的流行病學調查表明中國至少有100萬HCM患者。1995年世界衛(wèi)生組織WHO將其歸為原發(fā)性心肌病一類其臨床表現多樣從無明顯臨床癥狀到胸悶、氣短、呼吸困難、惡性心律失常、心力衰竭和猝死等需排除高血壓、瓣膜病變等疾病及運動員心臟肥厚。影像學檢查以超聲心動圖上發(fā)現室間隔及室壁肥厚為主要依據。目前已報道有22個基因與HCM的臨床表型相關主要為編碼肌小節(jié)結構蛋白的基因。我室已對100例HCM中對最常見的3個肌小節(jié)致病基因Β肌球蛋白重鏈基因BETAMYOSINHEAVYCHAINMYH7、肌球蛋白結合蛋白C基因MYOSINBINDINGPROTEINCMYBPC3和肌鈣蛋白TCARDIACTROPONINTTNNT2進行測序發(fā)現突變率分別為41％18％和2％但是其他的的肌小節(jié)致病基因在中國人群中的突變率尚不明確。研究目的旨在探討HCM患者的5個主要的編碼肌小節(jié)蛋白基因TNN13、MYL2、MYL3、TPM1和ACTC1的突變特點以及與臨床表型的關系。對象和方法回顧性收集195例HCM住院患者的臨床資料依據靜息狀態(tài)下左室流出道壓力差是否大于30MMHG分成三組進行比較梗阻型肥厚型心肌病組HOCM組N86非梗阻型肥厚型心肌病組HNCM組N91和心尖肥厚型心肌病組AHCM組N18用末端雙脫氧法對5個編碼肌小節(jié)蛋白基因肌球蛋白重鏈必需輕鏈基因MYOSINLIGHTCHAIN3MYL3、調節(jié)輕鏈基因MYOSINLIGHTCHAIN2MYL2、心臟肌鈣蛋白Ⅰ基因CARDIACTROPONIN1TNN13、Α肌動蛋白基因ALPHACARDIACACTINACTC1和Α原肌球蛋白基因ALPHATROPOMYOSINTPM1進行測序分析基因型與表型的關系。研究結果1195例HCM患者的5個編碼肌小節(jié)蛋白基因TNN13、MYL2、MYL3、TPM1、ACTC1的測序發(fā)現15個7％位點突變。2其中TNN13R145W、MYL2G87W和MYL3M149T突變患者發(fā)病年齡較早臨床癥狀較重有猝死家族史。34例患者發(fā)現同時存在雙突變發(fā)病年齡較早3625±180歲左房內徑較大475±66MM室間隔較厚223±105MM4HOCM組、HNCM組和AHCM組的發(fā)病年齡分別為382±126歲421±20歲522±94歲P結論在中國HCM患者中肌小節(jié)基因TNN13、MYL2、MYL3、TPM1、ACTC1的突變不常見均小于5％。雙突變患者發(fā)病年齡較早室間隔厚度較厚左房內徑較大。HOCM、HNCM和AHCM三組患者臨床癥狀無顯著差異而OHCM組發(fā)病年齡最早其室間隔厚度左房內徑明顯高于其他兩組差異有統(tǒng)計學意義。

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簡介：第一部分粘多糖貯積癥Ⅰ型分子遺傳學診斷目的粘多糖貯積癥MUCOPOLYSACIDOSISMPS是由于特定溶酶體酶的先天性缺乏或缺陷導致的糖胺聚糖降解代謝障礙代謝底物堆積引起的一組具有相似表型的遺傳性代謝病。其中MPSⅠ為ΑL艾杜糖苷酸酶ΑLIDURONIDASEIDUA缺陷所致的常染色體隱性遺傳病累及全身多系統(tǒng)致死率和致殘率較高。目前國內主要通過酶學檢測診斷本病尚無大宗病例基因診斷學報道。本研究旨在尋找中國人粘多糖貯積癥Ⅰ型基因突變譜初步探討中國人粘多糖貯積癥Ⅰ型臨床表型與基因型的關系擬建立分子生物學診斷方法對MPSⅠ患者進行雙重診斷及并對再孕母親進行產前基因診斷進一步提高診斷準確性。方法采用PCR及直接測序技術對57例中國大陸地區(qū)經酶學檢測確診的MPSⅠ患者IDUA基因進行全基因突變檢測對發(fā)現的未知突變進行親本來源驗證并進行保守性分析及人群分析。應患者家庭產前診斷要求知情同意后抽取5例先證者母親孕18周羊水提取DNA應用PCR及測序方法結合酶學檢測對胎兒進行產前診斷。結果57例MPSⅠ患者中共發(fā)現41種突變表4其中14種為已知突變27種為我們首次發(fā)現的新突變其中起始密碼突變1種C2TC；錯義突變8種C98ACC156CAC503GTC536CGC546GCC710TGC713TG和C1262TC；剪切位點突變8種C12CGC2964GAC3001GCC9734GAC7921GCC11895GTC14021GTC14022TG插入突變1種C668670INSGCG重復5種C531DUPTC657DUPGC883DUPCC1147DUPGC1225DUPG缺失突變3種C349DELTC1593DELGC12441270DEL27；無義突變1種C123GA同時檢測出11種已知多態(tài)性。結論中國人粘多糖貯積癥Ⅰ型患者IDUA基因突變特點不同于其他國家和地區(qū)而有自己的特點。本研究初步建立了分子生物學診斷方法及基因學產前診斷方法與臨床診斷及酶學診斷相結合進一步提高了診斷的準確性。本研究首次在國內應用分子遺傳學方法進行了5例產前基因診斷1例回顧性診斷其中3例為風險胎兒3例為正常胎兒產前基因診斷結果與酶學產前診斷結果相符合。第二部分ZEUWEGER綜合征的臨床和基礎研究【目的】ZELLWEGER綜合征ZS，又稱腦肝腎綜合征屬于過氧化物酶體病的一種，呈常染色體隱性遺傳。臨床表現以多發(fā)性先天畸形、發(fā)育遲緩或不發(fā)育、肝腎功能異常、進行性肌張力減低為特征。該病患兒病情常較危重，通常于1歲之前死亡。ZS的致病基因為PEX基因，主要編碼過氧化物酶體內與代謝相關的各種蛋白，發(fā)生突變后將會影響過氧化物酶體中初生蛋白的功能，該初生蛋白包含過氧化物酶體導向信號1PTS1或導向信號2PTS2，當該蛋白發(fā)生功能障礙使翻譯后蛋白不能正常轉運入過氧化物酶體，從而導致代謝功能障礙。目前共發(fā)現12種不同基因，其中任何一個發(fā)生突變均可導致本病。絕大部分突變主要集中在PEX1、PEX2、PEX10、PEX12、PEX26五種基因內，約占90％以上。目前已有多個國家對本病進行了大量相關研究，但國內對ZELLWEGER綜合征的研究甚少，認識不足，目前尚未有對該類疾病的診斷及報道。本研究旨在對一臨床擬診為ZS的患兒進行基因突變檢測，并試圖分析其臨床表型和基因型的關系?！痉椒ā恳焕饕憩F為發(fā)育遲緩、特殊面容、肝功能異常、肌張力進行性減低、極長鏈脂肪酸極度升高的患兒，臨床擬診為ZS。先證者，連同其健康父母均被列為研究對象。用鹽析法從外周血白細胞中提取基因組DNA，按文獻所報道方法用PCR擴增PEX1、PEX2、PEX10、PEX12、PEX26五種突變高發(fā)外顯子和外顯子內含子交界區(qū)序列，PCR產物直接測序。測序結果和正常序列進行比對。【結果】先證者PEX1基因第5外顯子中檢測到突變C577GCA193P，先證者母親也攜帶該突變，未檢測到另一致病突變。其他基因突變高發(fā)區(qū)外顯子檢測未發(fā)現異常?！窘Y論】這是國內首次對ZELLWEGER綜合征患者進行報道，其臨床特點高度支持ZS診斷，通過基因檢測發(fā)現了PEX1基因的一個新突變。

簡介：背景與目的Β地中海貧血ΒTHALASSEMIA，簡稱Β地海是全球最常見、對人類健康危害最大的單基因遺傳病之一，其分子遺傳學基礎是由于Β珠蛋白基因缺陷，導致血紅蛋白分子中Β珠蛋白肽鏈的合成減少或缺如，從而引起血紅蛋白的ΑΒ珠蛋白肽鏈比例失衡，進而導致血紅蛋白不穩(wěn)定、紅細胞破壞而產生以溶血性貧血為主的癥狀群，在臨床上表現為輕重不等的慢性進行性溶血性貧血。Β地貧是我國長江以南各省區(qū)人群中發(fā)生率最高、危害最為嚴重的遺傳病之一，其中尤以廣西、廣東、海南等地發(fā)生率為甚，廣西和廣東人群攜帶率分別為48％678％和254％336％，海南人群的攜帶率估計約為27％，而海南黎族人群高達8‰116％。流行病學、遺傳學和體外實驗研究結果表明，人類Β珠蛋白基因是受瘧疾選擇作用最明顯的基因之一。流行病學研究結果顯示，Β珠蛋白基因常見的變異HBSΒ6GLU→VAL、HBCΒGLU→LYS和HBEΒ26GLU→LYS以及Β地貧主要分布在非洲、地中海地區(qū)、中東、東南亞和中國南方等熱帶、亞熱帶地區(qū)，與瘧疾的流行區(qū)域基本一致。細胞學和流行病學研究發(fā)現，血紅蛋白病HBS、HBC、HBE以及Β地貧的個體和紅細胞均具有抵抗瘧原蟲感染和降低惡性瘧嚴重程度的作用。最近對Β珠蛋白基因簇單核苷酸多態(tài)性的連鎖不平衡及單體型的分析發(fā)現，HBS、HBC和HBE的發(fā)生可能是人類進化史上近5000年內獨立發(fā)生的事件，提示人類Β珠蛋白基因變異與瘧疾選擇作用密切相關。由于瘧疾流行區(qū)人群中雜合子優(yōu)勢具有保護人類免患瘧疾或減緩惡性瘧嚴重程度的作用。因此，這些具有選擇優(yōu)勢的基因在瘧疾發(fā)生地人群中的高頻率有利于人類抵抗瘧疾感染而得以生存和繁衍。Β地貧的基因突變具有高度的異質性，不同種族人群擁有自己一組獨特的Β地貧基因突變譜，表現為明顯的地域性或群體特異性。到目前為止，在我國南方人群中至少已發(fā)現36種Β地貧突變類型。其中，常見的突變基因主要有8種，包括CD4142CTTT、IVS2654C→T、CD7172A、CD17A→T、28A→G。CD26G→AHBE、29A→G和CD43G→T突變，分布在我國東南和西南等南方地區(qū)的人群中。值得注意的是，我國人群的Β地貧基因突變類型中，C04142CTTT缺失是一種最常見和分布最廣泛的突變，在我國南方各省人群中，該突變約占地貧突變的40％，而黎族人中Β地貧基因突變幾乎全為C04142CTTT突變。我們最近的研究說明基因轉換GENECONVERSION可能是人群中CD4142CTTT突變擴散的主要分子機制。對于特定人群來說，常見和廣泛分布的突變往往與其歷史和種群變遷相關，因此，可以通過遺傳病突變來追朔其建立者或祖先，進而闡述人群起源和進化史，這也是目前國際上分子進化研究的前沿課題。壯族是我國人口最多的少數民族，主要聚居在廣西壯族自治區(qū)的南部和中西部地區(qū)，源于古代百越的一支璐越和甌越，是我國歷史上民族的主體很少遷徙的民族之一。黎族被認為是海南的土著民族，其先民也源于駱越，在海南島至少有3000年以上的歷史，與我國南方屬漢藏語系的操壯侗語族諸語言的壯族、侗族、水族、傣族、布依族等民族有密切的淵源關系。盡管Β珠蛋白基因CD4142CTTT突變是包括壯族和黎族人群在內的我國南方地區(qū)人群中最常見的Β地貧突變，但是，該突變何時出現在黎族人群遷徙至海南前出現還是遷徙至海南后出現在起源上，黎族、壯族和漢族人群的CD4142CTTT之間有何關系是否與瘧疾選擇作用存在相關性黎族人群為什么有如此高的攜帶率到目前為止尚未有確切的分子遺傳學依據。本研究根據壯族和黎族密切的歷史淵源關系以及黎族在海南有史可證的時代背景，選擇在廣西和海南當地人群中CD4142CTTT這一最常見的Β地貧突變?yōu)閷ο?，通過群體遺傳學分析來闡述中國南方人群中這一具有選擇優(yōu)勢的致病突變的起源與擴散，并企圖解釋人群自然選擇的分子進化機制。材料與方法1實驗設計和樣品在海南島采集2291例黎族人隨機樣品，在廣西地區(qū)采集1627例壯族人隨機樣品，用于當地人群的Β地貧基因頻率調查。以隨機數方式分別從上述海南2291例黎族人和廣西1627例壯族人中選出201例黎族人和354例壯族人樣品，并分別采集海南島黎族人居住地的200例漢族人隨機樣品和廣西地區(qū)壯族人居住地的262例漢族人樣品，用于中國南方人群Β地貧CD4142CTTT突變的分子進化研究。血液學參數和血紅蛋白A2定量用于篩查樣品中的Β地貧攜帶者，DNA診斷技術用于進行Β地貧攜帶者突變的分子診斷。經突變分析確診，并在上述二地的四組樣品中排除了其他類型的Β地貧突變樣品后，核準用于群體遺傳學分析的樣品合計907例，分別為海南黎族人201例，海南漢族人200例，廣西壯族人280例和廣西漢族人226例。此外，我們還采集了8例Β地貧CD4142CTTT純合子患者樣品用于本研究，分別為海南黎族人1例，海南漢族人3例、廣西漢族人2例和廣東漢族人2例。2方法用鹽析法或磁珠法提取外周血白細胞DNA。用全血細胞計數FBC和HBA2含量測定篩查Β地貧攜帶者；用等位基因特異PCR和反向點雜交診斷4142CTTT突變。用PCR擴增Β珠蛋白全長基因及其周圍序列35KB片段，用雙向核苷酸序列測定分析Β珠蛋白基因的單核苷酸多態(tài)性SNPS。用基因記數方法計算出各個位點的基因型頻率和等位基因頻率，用X2檢驗進行基因型HARDYWEINBERG平衡吻合度和各人群的SNP等位基因頻率比較，用FISHERS確切概率法檢測各個人群之間的各種CD4142CTTT單倍型的頻率有無統(tǒng)計學差異。計算各個人群的單核苷酸多態(tài)性雜合度，用方差分析比較各個人群單核苷酸多態(tài)性雜合度的差異，并計算人群的分化指數，分析各個人群之間Β珠蛋白基因遺傳結構的分化情況。用PHASE211軟件進行單倍型分析，用X2檢驗進行各個人群單倍型頻率的比較。用DNASP410進行FOURGAMETE分析，進行Β珠蛋白基因中重組事件以及發(fā)生位置的評估。用ALEQUIN301軟件計算各個位點之間的兩兩相對連鎖不平衡系數D’值、兩兩相對連鎖不平衡相關系數R2值、各個人群Β珠蛋白基因的核苷酸分離位點數Θ值和任意兩序列之間核苷酸差異的平均數Π值，并計算TAJIMA’SD值進行分析對象的中性檢驗，評估SNP之間的兩兩不平衡關系及與選擇作用的關系。用WK4112軟件構建樣品的單倍型系統(tǒng)樹，觀察各種單倍型之間的演變關系。參考相關史料來解釋和討論基因突變及其人群起源和進化歷史。結果與討論在海南島黎族人群隨機大樣品調查得出的Θ地貧CD4142CTTT突變攜帶率為816％，未發(fā)現其它突變，隨機抽取的201例黎族人CD4142CTTT突變的攜帶率為1045％，抽樣樣本和人群的CD4142CTTT突變攜帶率結果之間沒有統(tǒng)計學差異P005。根據血液學參數和HBA2含量，在1624份廣西壯族隨機大樣品中調查得出Θ地貧突變攜帶率為664％。在隨機抽取的354份壯族樣品和262例漢族樣品中，CD4142CTTT突變攜帶率的結果分別為339％和305％，在剔除其它Β地貧突變后，最終入選的280例壯族樣品和226例漢族樣品中CD4142CTTT突變攜帶率的結果分別為392％和354％，兩組壯族樣本或兩組漢族樣本之間CD4142CTTT突變攜帶率沒有統(tǒng)計學差異P005。結論1根據人群單倍型的特點、LD類型、FOURGAMETE結果以及重組和突變或缺失發(fā)生的機率，結合黎族人群與壯族人群的起源和分化的時間以及黎族遷徙史，我們推測中國人群的CD4142CTTT突變可能是單一起源，發(fā)生在黎族和壯族人群分化之前，至少已有3000的歷史，CD4142CTTT缺失突變單倍型HP20可能是最早出現的單倍型，然后在人群傳播過程中，通過基因轉換的方式產生HP47。2連鎖不平衡和遺傳多樣性分析結果表明海南漢族、海南黎族、廣西漢族和廣西壯族人群的Β珠蛋白基因在進化過程中受到平衡選擇的作用，可能與瘧疾選擇作用相關。瘧疾選擇作用可能是造成我國南方地區(qū)人群Β地貧攜帶率高于北方人群的重要原因之一。3建立者效應可能是黎族人群CD4142CTTT突變攜帶率增高的重要原因。遺傳漂變可能是導致海南漢族、廣西漢族和廣西壯族人群CD4142CTTT突變攜帶率低于黎族人群的原因之一。4人群遷徙也是影響海南漢族、廣西漢族和廣西壯族人群CD4142CTTT突變分布的因素之一。廣西漢族人群和廣西壯族人群之間的CD4142CTTT突變可能是由于兩個民族之間基因交流的結果，而海南漢族人群的CD4142CTTT突變是隨著漢族遷入海南帶入漢族群體，漢族人群與黎族人群之間基因交流的貢獻可能較小。5四個人群的Β珠蛋白基因的遺傳結構非常相似，沒有發(fā)生分化。

簡介：筱旦大學學校代碼10246學號032106181碩士學位論文黻巨結直腸癌轉移機制的分子遺傳學研究院系所專姓業(yè)名指導教師完成日期腫瘤醫(yī)院腫瘤學肖秀英杜祥副教授2006年3月LO日●●●●復日大學攻讀碩士學位研究生畢業(yè)論文中文摘蟄陽性率663％PO05；MMP2和CERBB2在結直腸癌原發(fā)及轉移灶中表達均具有相關性PO，05，但有2例原發(fā)灶MSI陰性，轉移灶MSI陽性。結論MSI是SCRC中一個常見的分子事件；MSI可作為臨床判斷結直腸癌惡性程度、預后等的重要參考指標，根據MSI對SCRC進行分類有重要的理論和實際意義；MSI在部分SCRC的轉移中可能起一定的作用，但結直腸癌錯配修復基因是否參與結直腸癌轉移的確切機制有待進一步研究。第三部分散發(fā)性結直腸癌的比較基因組雜交研究及意義研究目的結直腸癌組織中基因組DNA的改變已有文獻報告，但在中國人SCRC中非隨機染色體異常還未見報道。本部分研究中國人SCRC基因組DNA的拷貝數變化，從分子遺傳學角度探討其發(fā)生發(fā)展機制，為進一步篩選與結直腸癌發(fā)生和轉移相關基因提供理論依據。2

簡介：天津醫(yī)科大學博士學位論文一先天性眼外肌纖維化綜合征家系的分子遺傳學及臨床研究姓名任小軍申請學位級別博士專業(yè)臨床醫(yī)學；眼科學指導教師趙堪興201205天津醫(yī)科大學博士學位論文蛋白質的莖部區(qū)域，導致第954氨基酸位置的第1個核苷酸的改變，使一個高度保守的精氨酸被谷氨酞胺替換。3CFEOM家系TT屬常染色體顯性遺傳，臨床特征符合CFEOML型，但有部分患者表現出遺傳異質性，存在與CFEOM3交叉的臨床特征，表現為單眼上瞼下垂II9或原在位眼位正位II7、III3。4MRI薄層掃描顯示TT家系中II5、II9及III5的眼動神經核團均顯示發(fā)育不良，II5及III5患者表現動眼神經變細，右側外展神經缺如。結論1TT家系的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，確定為CFEOML型。2連鎖分析將致病基因定位于12號染色體CFEOⅣ11位點，在微衛(wèi)星多態(tài)性標記D12S345和D12S59取得最大LOD值271。3測序發(fā)現TT家系突變位點位于KIF21A基因第21外顯子2860CTR954W，100名正常人無此突變。因此，KIF21A基因為該CFEOML家系忠者的致病基因。4家系TT證明了CFEOML型可以有更多的表現型，這個家系被記錄到和CFEOM3交叉的表現型，即臨床表型的異質性。5腦干MRI薄層掃描結果進一步證實了該家系的病變與顱內腦干神經核團與眼動神經發(fā)育異常有關。MRI檢查有助于CFEOM的臨床診斷和治療及更好的理解CFEOM的病因。關鍵詞先天性眼外肌纖維化連鎖分析KIF21A基因突變核磁共振成像