原發(fā)胃非霍奇金淋巴瘤臨床與分子生物學(xué)預(yù)后因素分析.pdf

1、原發(fā)胃腸道淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma，PGIL)是最常見的結(jié)外淋巴瘤，其中最常受累的部位是胃。結(jié)內(nèi)淋巴瘤的所有類型均可發(fā)生在胃，但最常見的有兩種類型，一是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)，二是粘膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤。各亞型間存在廣泛的異質(zhì)性，使得其診

2、治變得復(fù)雜，預(yù)后也大不相同。準(zhǔn)確的預(yù)后判斷有助于初治方案的選擇。多個(gè)治療前臨床因素與非霍奇金淋巴瘤患者的生存預(yù)后有關(guān)。此外，隨著細(xì)胞生物學(xué)以及分子遺傳學(xué)的發(fā)展，淋巴瘤的診斷和研究工作已深入到蛋白、基因?qū)用?，分子生物學(xué)特征與淋巴瘤患者預(yù)后密切相關(guān)。如研究顯示在DLBCL患者中，一方面針對(duì)腫瘤細(xì)胞本身而言，同時(shí)具有MYC8q24染色體位點(diǎn)及另一染色體位點(diǎn)斷裂（通常是BCL-2或者BCL-6，或者三者同時(shí)存在）的病例預(yù)后較差。同時(shí)針對(duì)這種重排

3、，基于免疫組化技術(shù)的“雙表達(dá)”大B細(xì)胞淋巴瘤也被認(rèn)為是一組預(yù)后不良淋巴瘤亞型;另一方面針對(duì)腫瘤微環(huán)境中的非腫瘤細(xì)胞而言，2種不同的基因標(biāo)簽提示著不同的預(yù)后:stromal-1基因標(biāo)簽主要編碼細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，提示預(yù)后較好;stromal-2基因標(biāo)簽主要與腫瘤微環(huán)境中血管生成有關(guān)，提示預(yù)后較差。但上述研究均是基于DLBCL患者這一廣大群體，而對(duì)胃DLBCL這一特殊發(fā)病部位的結(jié)外淋巴瘤群體未進(jìn)行特定研究。本研究第一部分回顧性地分析了原發(fā)胃DL

4、BCL臨床特征及上述分子生物學(xué)特征與預(yù)后的關(guān)系，為今后此類患者的臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)以及為對(duì)此類患者的前瞻性臨床研究奠定基礎(chǔ)。MALT淋巴瘤是一種起源于粘膜相關(guān)淋巴組織的B細(xì)胞淋巴瘤，由Isaacson等人提出，現(xiàn)今MALT淋巴瘤已經(jīng)被確認(rèn)為一種具有獨(dú)特病因、病理和臨床預(yù)后特征的低度惡性淋巴瘤，其臨床表現(xiàn)各異，進(jìn)展期的治療方案尚無(wú)共識(shí)，無(wú)明確預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。本研究第二部分回顧性分析了50例原發(fā)胃MALT淋巴瘤患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素。

5、r>　　第一部分 138例原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者臨床與分子生物學(xué)預(yù)后因素分析
　　目的:分析138例原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者臨床特點(diǎn)及影響預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素。
　　方法:回顧性分析2004年2月至2015年3月我院血液科收治的138例原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者臨床資料，觀察其年齡、性別、LDH、β2微球蛋白、B癥狀、腹水、巨大包塊、Hp感染、ECOG評(píng)分、IPI評(píng)分、Lugano分期、有無(wú)骨髓侵犯、治療方式對(duì)生存

6、預(yù)后的影響;通過(guò)免疫組化檢測(cè)Ki-67、CD10、BCL-2、BCL-6、c-MYC、MUM-1，通過(guò)熒光原位雜交分析MYC、BCL-2、BCL-6基因異常情況，來(lái)判斷腫瘤細(xì)胞本身分子生物學(xué)特征對(duì)其預(yù)后的影響;通過(guò)免疫組化檢測(cè)CD31、SPARC等蛋白的表達(dá)情況，判斷腫瘤微環(huán)境基因標(biāo)簽”stromal-1”“stromal-2”對(duì)其預(yù)后的影響。使用IBMSPSS22軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料均采用頻數(shù)（百分位數(shù)）n(％)表示，所有計(jì)量資

7、料均采用“中位數(shù)”表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn);Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，不同生存曲線間差異性比較采用Log-rank方法檢驗(yàn)。單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。
　　結(jié)果:1.138例患者中，男66例(47.8％)，女72例(52.2％)，男女比例為0.92∶1，中位發(fā)病年齡55歲（17-85歲）;中位生存時(shí)間40月（1-140月），3年、5年總生存

8、率為79.1％、75.3％;2.ICH結(jié)果:CD10陽(yáng)性43例(31.2％)，BCL-6陽(yáng)性71例(51.4％)，MUM-1陽(yáng)性62例(44.9％)，MYC陽(yáng)性27例(19.6％)，BCL-2陽(yáng)性82例(59.4％)，CD31陽(yáng)性67例(48.6％)，SPARC陽(yáng)性60例(43.5％);按照Hans分型，GCB型51例(36.9％)，non-GCB型87例(63％);3.FISH結(jié)果:MYC基因異常20例（占14.5％，其中12例為多拷

9、貝，8例重排），BCL-2基因異常23例（占16.7％，其中22例為多拷貝，1例重排），BCL-6基因異常33例（占23.9％，其中12例為多拷貝，11為例為重排）。未檢測(cè)出同時(shí)具有MYC基因重排+BCL-2和/或BCL-6基因重排的病例。MYC、BCL-2、BCL-6基因表達(dá)異常與相應(yīng)MYC、BCL-2、BCL-6蛋白表達(dá)異常無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系。生存分析提示MYC、BCL-2、BCL-6基因正常組與異常組生存預(yù)后差異均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（總

10、生存率MYC基因?yàn)?5.5％對(duì)63.6％，P=0.848; BCL-2基因?yàn)?4.6％對(duì)62.4％，P=0.698;BCL-6基因?yàn)?3.9％對(duì)65％，P=0.979）;“雙表達(dá)”淋巴瘤（MYC表達(dá)≥40％+BCL2表達(dá)≥50％）生存預(yù)后較差;CD31＜10％+SPARC≥5％組的病人生存預(yù)后較好。COX風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示年齡＞60歲、IPI評(píng)分高危組、Hans分型non-GCB、MYC+BCL-2雙表達(dá)為預(yù)后不良因素;CD31＜10％+

11、SPARC≥5％組病人預(yù)后較好;美羅華聯(lián)合化療能改善患者預(yù)后。
　　結(jié)論:MYC+BCL-2雙表達(dá)（MYC表達(dá)≥40％+BCL2表達(dá)≥50％）為PG-DLBCL預(yù)后不良因素;根據(jù)Hans分型，non-GCB組患者中“雙表達(dá)”對(duì)于生存預(yù)后有明顯影響，而GCB組患者中，雙表達(dá)患者與其他患者相比生存預(yù)后無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;non-GCB型DLBCL患者較GCB型DLBCL患者生存率更差可能與non-GCB型患者中存在更多DE患者有關(guān);利用

12、CD31、SPARC免疫組化抗體可以有效評(píng)價(jià)基質(zhì)基因標(biāo)簽“stromal-1”、“stromal-2”于DLBCL生存預(yù)后的影響，CD31表達(dá)＜10％+SPARC表達(dá)≥5％組病人預(yù)后較好;美羅華聯(lián)合化療能改善PG-DLBCL患者預(yù)后。年齡、IPI評(píng)分、Hans分型、雙表達(dá)、CD31＜10％+SPARC≥5％是原發(fā)胃DLBCL的獨(dú)立預(yù)后因素。
　　第二部分 50例原發(fā)胃MALT淋巴瘤患者臨床特征與預(yù)后分析
　　目的:探討胃粘膜

13、相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤患者的臨床特征與預(yù)后
　　方法:回顧性分析2004年2月至2015年3月我院血液科收治的50例胃MALT淋巴瘤患者臨床資料，分析其臨床特點(diǎn)和相關(guān)預(yù)后因素。
　　結(jié)果:50例原發(fā)胃MALT淋巴瘤患者中男26例，女24例，男女比例1.08∶1;平均年齡52.3歲，中位發(fā)病年齡56歲（18～78歲）;中位生存時(shí)間70月（1-141月），5年生存率80.1％; Hp感染者38例（占76％）;療效分析提示

14、是否手術(shù)對(duì)生存預(yù)后無(wú)明顯影響(p=0.710)，是否化療對(duì)生存預(yù)后有顯著影響(p=0.004)，化療組OS明顯高于未化療組。Lugano分期系統(tǒng)能有效評(píng)價(jià)患者疾病狀態(tài)，x2檢驗(yàn)提示ⅡE～Ⅳ期患者與Ⅰ～Ⅱ期患者相比年齡更大，LDH水平更高，ECOG評(píng)分、IPI評(píng)分更高;預(yù)后相關(guān)因素分析提示年齡、ECOG評(píng)分、Lugano分期、IPI評(píng)分、β2微球蛋白、B癥狀、腹水、巨大包塊、骨髓侵犯、治療方式是影響胃MAL淋巴瘤患者的預(yù)后因素;IPI評(píng)分