手性富馬酸比索洛爾的合成工藝研究.pdf

1、富馬酸比索洛爾是新一代選擇性β1-腎上腺素能受體阻滯劑,具有高度選擇性,目前己成為治療源發(fā)性高血壓、心絞痛的首選藥物之一。富馬酸比索洛爾有一個(gè)手性中心,兩個(gè)對映異構(gòu)體,分別為R/S構(gòu)型。目前該藥物在臨床用藥、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究的報(bào)道中,都是以消旋體形式供給的。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,富馬酸比索洛爾(S)-對映體的β-受體阻斷作用是(R)-對映體的80倍,(S)-對映體生物利用度為(R)-對映體的1.5倍。
　　 由于(S)-對映體和(R)-

2、對映體在人體內(nèi)有不同的藥理和毒理作用,本論文在研究中設(shè)計(jì)了一條新的合成路線,即以(R)-環(huán)氧氯丙烷作為手性源試劑,與對異丙氧基乙氧基甲基苯酚縮合,經(jīng)異丙胺化得到化合物(S)-比索洛爾；用同樣的方法得到(R)-比索洛爾,然后與富馬酸成鹽,制得手性富馬酸比索洛爾。通過高效液相手性固定相測定了中間體及手性富馬酸比索洛爾的光學(xué)純度,探討了流動(dòng)相組成和柱溫對對映體分離的影響。
　　 經(jīng)過對實(shí)驗(yàn)條件的優(yōu)化,得出各步反應(yīng)的較佳合成工藝條件。<

3、br>　　 (R)-和(S)-2-[(4-((2-異丙氧基乙氧基)甲基)苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷合成的較佳工藝條件:對異丙氧基乙氧基甲基苯酚、光學(xué)純環(huán)氧氯丙烷、NaOH的摩爾比為1:1.1:1.1,水為溶劑,反應(yīng)溫度為65-70℃,保溫時(shí)間為4 h,收率83.7％,光學(xué)純度達(dá)92％以上。
　　 (R)-和(S)-比索洛爾合成的較佳工藝條件:采用甲醇和異丙胺做反應(yīng)溶劑,反應(yīng)溫度為40-45℃,保溫時(shí)間為3 h,收率86.2％,光學(xué)