pH和還原雙響應(yīng)性肝靶向半乳糖改性明膠-聚（β-氨基酯）復(fù)合微球的制備與性能研究.pdf

1、明膠微球聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞技術(shù)被廣泛用作抗腫瘤藥物的運(yùn)送載體用于治療中晚期肝腫瘤的治療，但由于載藥明膠微球在靶點(diǎn)處主要依靠明膠載體的降解釋放藥物，導(dǎo)致釋藥緩慢、可控性差。即使是用于經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞法中，微球越難降解，越有利于栓塞效果，但技術(shù)中所用的化療效果會(huì)因釋藥速度過(guò)慢導(dǎo)致藥物濃度低而降低，甚至引發(fā)耐藥性的發(fā)生。兩者的矛盾使得改善傳統(tǒng)明膠微球的釋藥性質(zhì)顯得尤為重要。
　　明膠結(jié)構(gòu)中有許多活潑基團(tuán)如氨基、羥基、羧基等，能夠利用這些反

2、應(yīng)活性高的基團(tuán)將一些功能小分子共價(jià)連接至明膠微球上以使微球具有主動(dòng)靶向的性質(zhì)。去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor, ASGR)只存在于哺乳動(dòng)物肝細(xì)胞表面，能特異性的識(shí)別末端帶有半乳糖或N-乙酰半乳糖基的糖蛋白。為利用ASGR介導(dǎo)的識(shí)別性使明膠微球具有肝靶向性，本論文經(jīng)2-亞氨基-2-甲氧乙基-1硫代半乳糖苷為中間體對(duì)明膠改性獲得半乳糖改性明膠(galactose modified gelatin，

3、galG)。此外，基于腫瘤組織相比正常組織pH值更低而還原性谷胱甘肽(glutathione，GSG)的濃度更高的特性，先以N,N'-二甲基乙二胺和二（丙烯酰氧乙基）二硫醚為原料經(jīng)邁爾克共軛加成聚合反應(yīng)合成了每個(gè)重復(fù)單元中均有二硫鍵和兩端為仲胺基的線性聚（β-氨基酯），以此聚合物和半乳糖改性明膠為兩個(gè)單體構(gòu)建一個(gè)新型的復(fù)合明膠微球。
　　新型pH、還原雙響應(yīng)性肝靶向復(fù)合明膠微球(galG-PBAE microspheres)經(jīng)乳化

4、化學(xué)交聯(lián)法制備，并以阿霉素鹽酸鹽(DOX·HCl)模型藥物得到載DOX galG-PBAE復(fù)合明膠微球。所得載藥微球?yàn)榍蛐?，載藥量(drug loading content，DLC％)和包封率(drug loading efficiency, DLE％)分別為6.61％和66.08％，所測(cè)粒的徑分布3-30μm表明制備的微球具備被動(dòng)肝靶向性。體外釋藥試驗(yàn)表明降低介質(zhì)pH值或加入還原劑二硫蘇糖醇（dithiothreitol，DTT）均能