肺靶向紅霉素明膠微球的研究.pdf

1、紅霉素（Erythromycin)作為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是目前生產(chǎn)和臨床應(yīng)用最久的抗生素類藥物之一。紅霉素主要作用于需氧革蘭氏陽性和陰性球菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、衣原體及支原體等，與青霉素抗菌譜相似，是治療支原體肺炎、軍團(tuán)菌肺炎的首選藥物。但紅霉素在體內(nèi)分布較廣，有效治療濃度維持時(shí)間短(血半衰期為1.4-2小時(shí))，毒副作用較大。因此有必要將其制成靶向制劑。本文研究目的是制備肺靶向紅霉素明膠微球制劑，使藥物濃集于肺部而降低在心臟等其它組織的分

2、布，提高療效，減少毒副作用，以對(duì)支原體感染肺炎等疾病獲得更好的治療效果。 紅霉素明膠微球(Erythromycin gelatin microspheres，簡(jiǎn)稱EM-GMS)的制備采用乳化化學(xué)交聯(lián)法。通過單因素考察和正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，優(yōu)化制備工藝。對(duì)微球粒徑分布、表面形態(tài)、流動(dòng)性、浸水膨脹率、含量測(cè)定、差示掃描熱分析（DSC）等項(xiàng)目的考察，以檢測(cè)微球的性能。結(jié)果表明，所得微球呈圓形，表面光滑，粒徑適合、分布均勻，不粘連、流動(dòng)性很好

3、；平均載藥量為13.56％，平均包封率為55.82％,平均粒徑為15.62mm, 大于90％的微球粒徑在7.0～28.0mm之間，平均產(chǎn)率為69.12％；DSC分析結(jié)果表明紅霉素被包裹在微球中。 以pH7.4的磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)、紫外分光光度法為檢測(cè)方法，考察載藥微球的體外釋藥性能。以累積釋放百分率對(duì)時(shí)間作圖得釋放曲線，結(jié)果表明，紅霉素明膠微球的體外釋放呈兩相狀態(tài)（起始相和后續(xù)相），釋放規(guī)律符合雙相動(dòng)力學(xué)方程Q/100=0.

4、8047-0.17exp(?128.9t)-0.6347exp(?1.378t)。 本研究對(duì)微球的相關(guān)生物學(xué)特性進(jìn)行評(píng)價(jià)，進(jìn)行小鼠急性毒性、兔耳緣靜脈血管刺激性、體外溶血作用試驗(yàn)以對(duì)制劑的安全性考察。結(jié)果表明，在試驗(yàn)劑量下，未觀察到EM-GM對(duì)兔耳緣靜脈有刺激性，無體外溶血作用發(fā)生。EM-GMS小鼠尾靜脈注射LD50＝173.07mg/kg，空白明膠微球(GMS)小鼠尾靜脈注射LD50＝191.01mg/kg，注射用乳糖酸紅霉素

5、(EA)小鼠尾靜脈注射LD50=337.70mg/kg。EM-GMS與GMS的LD50值比較接近，與EA相比則相差較大，說明靜脈注射紅霉素明膠微球主要毒性是微粒本身帶來的毒性。 以高效液相色譜法為檢測(cè)方法，設(shè)立EM-GMS微球組和EA對(duì)照組，新西蘭大白兔耳緣靜脈注射給藥后，研究藥物在新西蘭大白兔體內(nèi)的組織分布情況，通過靶向性指數(shù)（DTI）評(píng)價(jià)靶向性。結(jié)果表明將藥物制成適宜粒徑的微球后能明顯改變藥物的分布，濃集于肺部，肺部0.25