肺靶向多西他賽聚乳酸微球的研究.pdf

1、目的：探索肺癌治療藥物實(shí)現(xiàn)肺靶向給藥的新思路、新方法和新技術(shù)。肺癌是嚴(yán)重威脅人類生命和健康的惡性腫瘤之一，治療方法包括手術(shù)、化療和放射治療，或多種方法的綜合治療。其中，化療是肺癌的主要治療手段之一。目前，化療存在的主要問(wèn)題是，臨床應(yīng)用的藥物劑型大多沒(méi)有選擇性，在殺死癌癥細(xì)胞的同時(shí)將正常細(xì)胞破壞，毒副毒副作用大，患者順從性差，最終導(dǎo)致抗癌化療失敗。 多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，

2、同時(shí)抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂，而起到抗腫瘤作用。臨床用于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌和以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。 運(yùn)用現(xiàn)代靶向制劑技術(shù)，以生物降解型高分子材料聚乳酸為載體，研制肺靶向性多西他賽聚乳酸微球，探索肺靶向給藥治療機(jī)理，力求對(duì)肺癌藥物治療局限性的突破，為肺靶向給藥提供科學(xué)的理論依據(jù)，具有很高的科學(xué)技術(shù)價(jià)值和臨床應(yīng)用實(shí)踐意義。

3、方法：采用分散-溶劑擴(kuò)散法制備肺靶向多西他賽聚乳酸微球(DOC-PLA-MS)，通過(guò)均勻設(shè)計(jì)篩選和優(yōu)化處方及工藝，考察了各種因素對(duì)微球制備及性質(zhì)的影響，并對(duì)微球的體外釋放、穩(wěn)定性、家兔體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)和組織分布進(jìn)行了研究。 結(jié)果：1.制得DOC-PLA-MS外觀為白色粉末，流動(dòng)性好。電子掃描顯微鏡下觀察微球圓整的，表面有細(xì)小的孔隙；測(cè)得微球算術(shù)平均徑為12.61μm，粒徑在5-20μm范圍內(nèi)微球達(dá)94.70％；平均載藥量為31％，

4、平均包封率71.6％。 2.多西他賽與聚乳酸的投料比例、制備過(guò)程中分散時(shí)間和有機(jī)溶媒的擴(kuò)散時(shí)4間影響微球的包封率和藥物的含量。微球粒徑大小主要受分散速度、聚乳酸濃度、多西他賽濃度、有機(jī)溶媒種類等因素的影響。 3.微球體外釋放符合雙相動(dòng)力學(xué)方程，回歸方程為100-Q=40.964e-0.1907t+48.999e-0.0095t；t1/2α。為3.63h，t1/2β為72.9h，釋藥機(jī)理為融蝕和擴(kuò)散；原料藥體外釋藥符合一級(jí)

5、動(dòng)力學(xué)方程，回歸方程為ln(100-Q)=4.5906-0.6776t，t1/2為1h，說(shuō)明微球具有明顯的緩釋作用。 4.初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明：微球在37℃條件密閉儲(chǔ)存3個(gè)月，微球有粘連；在4℃、室溫條件密閉儲(chǔ)存3個(gè)月，微球的形態(tài)、含藥量、體外釋放基本不變。 5.家兔藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)：采用高效液相色譜法測(cè)定靜脈給藥后家兔血液和各組織中多西他賽的濃度，并對(duì)DOC-PLA-MS和DOC注射液家兔體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)及其體內(nèi)分布進(jìn)行了比

6、較研究，制得微球靜脈注射給藥與DOC注射液比較，t1/2(β)由59.6hr延長(zhǎng)至120.3hr。微球靜脈注射后絕大部分濃集于肺部，肺內(nèi)藥物濃度顯著高于血液和其他組織中的濃度，與DOC注射液相比制成微球后肺組織內(nèi)相對(duì)分布百分率由4.7％提高到92.75％(15min)；給藥3天后其相對(duì)百分率仍為91.66％，說(shuō)明制得微球具有明顯的肺靶向性和長(zhǎng)效性。 試驗(yàn)結(jié)果表明，多西他賽制成生物降解性聚乳酸微球后，體外釋藥符合雙相動(dòng)力學(xué)，開(kāi)始釋