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文檔簡介
1、血栓性疾病,尤其是急性心肌梗塞(AMI)和缺血性腦梗塞嚴重威脅著人類的健康,是人類致死、致殘的首要原因.在發(fā)生AMI后盡早應用溶栓劑進行治療,能顯著降低AMI死亡率,改善預后.但是,現有的溶栓劑還存在著多種缺陷,如出血、缺血心肌沒有明顯的再灌注,以及溶栓治療性再梗塞.因而對纖溶系統及其調節(jié)機制的研究,以及對高效、安全、方便的溶栓劑的研制具有重要作用,是該領域的研究重點.該文圍繞纖溶系統的調控機制和溶栓劑DSPA進行了一系列研究.首先利用
2、大鼠肺纖維蛋白沉積模型,研究PAI-1和TAFIa對纖溶的調控作用;再從分子生物學及生物化學的角度探討新型纖溶劑DSPA(Desmodus rotundus salivary plasminogen activator)的作用機制;最后研制P-selectin導向的DSPA,試圖得到一個更好的溶栓劑.新鮮動脈血栓主要由活化血小板和纖維蛋白組成,而陳舊性止血血栓主要由纖維蛋白組成.P-selectin是活化血小板的標志物,是新鮮動脈血栓導
3、向的良好靶抗原.該室于1989年研制了抗活化血小板表面P-selectin的單克隆抗體SZ51,研究顯示它具有很好的血栓顯像效果.另外,SZ51導向的單鏈uPA(SZ51sucPA)在體內外溶栓實驗中也顯示出比uPA更好的溶栓作用.為研制P-selectin導向的DSPA,我們構建了全長SZ51-DSPA、SZ51Fab'-DSPA和SZ51scFv-DSPA的表達載體,并根據它們所表達的融合蛋白的抗原結合特性和溶栓能力,從中選出SZ5
4、1-DSPA作進一步研究;建立了4株高效表達SZ51-DSPA(>3ug/ml)的穩(wěn)定表達細胞株;經protein A親和柱和凝膠柱分離后得到了純化的融合蛋白;純化的SZ51-DSPA與SZ51抗體具有相同的抗原結合特異性,兩者的kd值類似.體外溶栓實驗顯示SZ51-DSPA與DSPA具有同等的溶栓作用.這些結果顯示,我們成功地研制了P-selectin導向的DSPA,它保留了SZ51的抗原結合特性和DSPA溶栓功能.下一步我們將采用狗
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