鎂合金血管支架TiO2薄膜的制備及其降解性能與生物相容性.pdf

1、鎂合金具有良好的力學(xué)性能、生物相容性和可降解性，近年來(lái)在心血管支架領(lǐng)域的研究成為熱點(diǎn)?？山到怄V合金血管支架能夠改善永久性金屬支架的長(zhǎng)期療效，降低支架引發(fā)的炎癥和血栓發(fā)生率，促進(jìn)正常的血管重塑。然而，鎂合金血管支架的關(guān)鍵問(wèn)題是降解過(guò)快，且生物相容性還有待提高。如何減緩與控制鎂合金血管支架的降解速率，使其降解過(guò)程與血管的正常修復(fù)相適配，如何提高和改善鎂合金血管支架的血液相容性和細(xì)胞相容性，是目前鎂合金血管支架所面臨的主要挑戰(zhàn)。
　　通

2、過(guò)制備具有良好生物相容性的氧化鈦薄膜，對(duì)鎂合金進(jìn)行表面改性有望解決鎂合金血管支架所面臨的難題。然而，鎂合金的耐蝕性和耐熱性較差，因此，選擇合適的氧化鈦薄膜制備方法，既對(duì)鎂合金基體不造成損害，又能提高薄膜與基體的結(jié)合強(qiáng)度是至關(guān)重要的。
　　本文采用磁控濺射和溶劑熱兩種手段，在鎂合金試樣及血管支架表面分別制備出具有典型納米顆粒形貌和納米片狀形貌的氧化鈦薄膜。利用SEM、EDS、AFM、XRD、TEM、XPS、FT-IR等手段分析了氧化

3、鈦薄膜在鎂合金基體上的形成過(guò)程、微觀結(jié)構(gòu)與組成，并深入研究了銳鈦礦TiO2納米片狀薄膜在鎂合金表面的原位生長(zhǎng)機(jī)理;系統(tǒng)研究了TiO2薄膜對(duì)鎂合金在Kokubo's模擬體液中降解過(guò)程的影響;通過(guò)制備TiO2/氟化物復(fù)合涂層進(jìn)一步提高了鎂合金的耐腐蝕性，改善了基體和TiO2薄膜的降解行為;將治療再狹窄的藥物雷帕霉素填充到片狀的TiO2薄膜內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)了TiO2無(wú)機(jī)薄膜載藥，初步研究了藥物的釋放行為。最后，評(píng)價(jià)了本文所制備的TiO2薄膜的血液相

4、容性和細(xì)胞毒性，為開發(fā)新型鎂合金血管支架提供了必要的科學(xué)依據(jù)。本文主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)論如下:
　　1.室溫下利用磁控濺射法在Mg-Zn-Y-Nd合金表面成功制備了厚度為200nm的無(wú)定形態(tài)TiO2薄膜。薄膜由直徑約100nm的TiO2顆粒聚集而成，較大的顆粒又由尺寸為幾納米至幾十納米的微顆粒構(gòu)成。用該方法在鎂合金表面制備的氧化鈦薄膜不僅厚度均一，且平整致密，表面粗糙度僅為51nm。薄膜經(jīng)刻劃作用后，在劃痕區(qū)與薄膜區(qū)邊界未出現(xiàn)破碎、翹

5、曲或脫落;壓痕試驗(yàn)表明薄膜可以經(jīng)受外載荷作用而保持原貌，不出現(xiàn)裂紋，表現(xiàn)出良好的結(jié)合力，可經(jīng)受血管支架的擴(kuò)張與血液的沖刷作用。裸基體和覆蓋TiO2薄膜的基體10天內(nèi)的平均降解速率分別為4.13mm/y和1.77mm/y（CRH）。TiO2薄膜在減緩鎂合金基體降解速率的同時(shí)也提高了基體降解的均勻性，使降解后的形貌趨于平整。
　　2.研究了基體和薄膜的降解機(jī)制。在模擬體液中浸泡24h后薄膜基本維持原貌，鎂合金基體未發(fā)生降解;浸泡72h

6、時(shí)模擬體液可穿透薄膜到達(dá)基體，使基體降解并產(chǎn)生氫氣，導(dǎo)致薄膜出現(xiàn)微小的突起，個(gè)別微米級(jí)的碎片從基體脫落，薄膜表面有含Ca、P的鹽類沉積。浸泡14天時(shí)，原本連為一體的薄膜分裂成離散狀，仍牢固貼附在基體的表面，減輕了Cl-離子的繼續(xù)侵蝕作用。隨著鎂合金基體降解的長(zhǎng)期進(jìn)行，薄膜最終在不斷的分裂、破碎過(guò)程中實(shí)現(xiàn)完全降解。薄膜降解與基體降解相互影響，薄膜延緩了基體的降解，而基體的降解則是造成薄膜開裂和降解的直接原因。
　　3.在血管支架鎂合

7、金表面制備了以氟轉(zhuǎn)化層為基礎(chǔ)的TiO2/氟化物復(fù)合涂層，進(jìn)一步提高了鎂合金的耐腐蝕性，復(fù)合涂層保護(hù)下的鎂合金在10天內(nèi)的平均降解速率僅為0.21mm/y(CRH)。復(fù)合涂層的降解是以近似均勻分布的點(diǎn)蝕開始，隨后點(diǎn)蝕區(qū)域逐漸擴(kuò)展，相互連接，實(shí)現(xiàn)完全降解。在基體和復(fù)合涂層降解的過(guò)程中，TiO2薄膜只在點(diǎn)蝕區(qū)內(nèi)發(fā)生破裂和脫落，在點(diǎn)蝕以外區(qū)域則保持與基體的牢固結(jié)合，大大減小了基體的降解速率。
　　4.開發(fā)了一種針對(duì)鎂合金血管支架的溶劑熱反

8、應(yīng)體系，該反應(yīng)體系未對(duì)鎂合金血管支架基體造成任何腐蝕和破壞，并在較低的溫度下制備出了具有特殊納米片狀結(jié)構(gòu)的銳鈦礦型TiO2薄膜。該制備方法以無(wú)水乙醇為溶劑，添加適量的氫氟酸(HF)以調(diào)節(jié)TiO2前驅(qū)物的水解速率，并添加適量的F-離子對(duì)TiO2晶體形貌進(jìn)行調(diào)控，在100-200℃下，鈦酸四丁酯水解生成(001)面暴露的銳鈦礦TiO2片狀晶體，并在鎂合金表面原位生長(zhǎng)，最終形成特殊納米片狀結(jié)構(gòu)形貌的的銳鈦礦TiO2薄膜。反應(yīng)溫度、pH值和F-

9、離子濃度是影響薄膜納米結(jié)構(gòu)特征的三大要素。反應(yīng)溫度為反應(yīng)的進(jìn)行提供能量，并決定Ti02晶體的大小;pH值決定前驅(qū)物的水解速率，pH值過(guò)低使水解速率減慢，薄膜稀疏不致密，pH值過(guò)高則使水解過(guò)快，TiO2難以與基體實(shí)現(xiàn)牢固結(jié)合;F-離子的參與反應(yīng)對(duì)片狀TiO2的形貌調(diào)控起主導(dǎo)作用，過(guò)高的F-離子濃度使薄膜稀疏化，并出現(xiàn)形狀各異的TiO2晶體。F-離子對(duì)銳鈦礦(001)晶面的吸附作用是導(dǎo)致片狀晶體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的根本原因，吸附F-離子后銳鈦礦(00

10、1)晶面的表面能低于(101)晶面，導(dǎo)致銳鈦礦晶體生長(zhǎng)過(guò)程中(101)面的逐漸消失。
　　5.溶劑熱法制備的納米結(jié)構(gòu)氧化鈦薄膜形貌均勻、致密，薄膜厚度小于1μm，組成薄膜的納米片狀氧化鈦晶體厚度約為50nm，并牢固地與基體實(shí)現(xiàn)原位結(jié)合。將鎂合金支架撐開后該氧化鈦薄膜未出現(xiàn)開裂或脫落。氧化鈦與鎂基體在晶格層面的原位結(jié)合生長(zhǎng)、薄膜微小的厚度、以及鎂合金血管支架合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，保障了薄膜在實(shí)際應(yīng)用中的良好適應(yīng)性，能夠經(jīng)受住外力、形變及血

11、液沖刷的考驗(yàn)而不產(chǎn)生裂紋和脫落。該氧化鈦薄膜使鎂合金基體的耐腐蝕性提高，在模擬體液中的降解速率從1.02mm/y下降至0.31mm/y(CRi)。浸泡過(guò)程中模擬體液經(jīng)由薄膜內(nèi)的微通道到達(dá)鎂合金基體并使基體降解，薄膜在基體降解的促進(jìn)作用下逐漸破碎成細(xì)小碎片或顆粒，從基體剝落。
　　6.將治療再狹窄的藥物雷帕霉素填充到片狀的TiO2薄膜內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)了TiO2無(wú)機(jī)薄膜載藥，薄膜與藥物間未發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。藥物的釋放研究表明，載藥量分別為100

12、μg/cm2和200μg/cm2的TiO2載藥薄膜在7天時(shí)的累積釋放藥物量分別為65μg和120μg，釋放速率為9.3μg/天和17.1μg/天，具有顯著的濃度依賴性，載藥量越大，釋放越快，符合擴(kuò)散釋放動(dòng)力學(xué)，即藥物濃度梯度越大釋放速率越快。7-14天內(nèi)釋放量為35μg和52μg，釋放速率分別為5μg/天和7.4μg/天，隨著藥物持續(xù)釋放，藥物濃度梯度減小，使擴(kuò)散釋放過(guò)程減慢。兩種載藥量的藥物釋放都達(dá)到了兩周，其中載藥量較大的薄膜(20

13、0μg/cm2)中雷帕霉素完全釋放的周期約為20天，可基本滿足臨床需要。
　　7.TiO2薄膜使血管支架鎂合金的溶血率由47％降低至5％以下，凝血時(shí)間由15min延長(zhǎng)至30min以上。藥物薄膜表面具有最少的血小板吸附量，納米顆粒TiO2薄膜和納米片狀TiO2薄膜次之，鎂合金基體表面血小板吸附量最多，團(tuán)聚現(xiàn)象嚴(yán)重。內(nèi)皮細(xì)胞的MTT結(jié)果顯示，片狀TiO2薄膜的細(xì)胞增殖效果最好、細(xì)胞毒性最小，納米顆粒TiO2薄膜次之，兩者都明顯改善了鎂

14、合金基體的內(nèi)皮細(xì)胞相容性。內(nèi)皮細(xì)胞在氧化鈦薄膜表面的粘附和覆蓋效果良好，加快了鎂合金血管支架的內(nèi)皮化進(jìn)程。載藥薄膜雖然對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有顯著的抑制作用，但藥物釋放之后留下的片狀TiO2薄膜將有利于藥物釋放后期的內(nèi)皮化修復(fù)。
　　因此，磁控濺射法和溶劑熱法制備的納米結(jié)構(gòu)TiO2薄膜將有望應(yīng)用于可降解鎂合金無(wú)機(jī)涂層支架，而納米片狀TiO2薄膜還有望應(yīng)用于可降解鎂合金載藥支架。兩種氧化鈦薄膜既可減慢鎂合金的降解速率，又可提高其生物相容性，具