紫杉醇肺靶向微球的研究.pdf

1、紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)是從紅豆杉的樹干和樹皮中提取得到的天然產(chǎn)物，是一種具有獨特結(jié)構(gòu)和作用機制的抗腫瘤藥物，該藥可促進微管雙聚體裝配成微管，從而阻礙細胞分裂抑制腫瘤生長，臨床應用表明，紫杉醇對乳腺癌、卵巢癌、肺癌等有效，對耐常規(guī)藥物的常規(guī)腫瘤也取得了良好的療效，尤其具有顯著的抗人肝癌活性。但由于紫杉醇水溶性差，半衰期短，目前所使用的紫杉醇注射劑中含有助溶劑聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)，具有很強的副作用；另

2、外臨床注射使用時，紫杉醇注射液還有(中性)粒細胞減少等劑量依賴性毒性、骨髓抑制、室性心律不齊等毒副作用，并可引起嚴重的過敏反應，因此使臨床使用受到很大的限制。本研究以聚乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)為載體，研制一種肺靶向紫杉醇微球，通過控制粒徑大小，使其靜脈注射后，被肺毛細血管床機械性截留于肺部，提高肺部藥物濃度，又利用PLGA在體內(nèi)不斷降解的特性，延長藥物作用的時間，從而達到提高藥物療效并減少毒副作用的效果。 本文采用乳化

3、一溶劑揮發(fā)法制備了紫杉醇的PLGA微球，在考察油/水體積比、攪拌速度、有機相PLGA濃度、外相乳化劑濃度、乳化時間、投藥量等因素的基礎(chǔ)上，確定主要影響因素為PLGA用量、Paclitaxel的投藥量、乳化劑PVA濃度和乳化轉(zhuǎn)速。采用4因素3水平的正交試驗設(shè)計，進行處方和工藝的優(yōu)化，以載藥量、包封率和有效肺靶向粒徑(5～15μm)百分數(shù)為優(yōu)化指標。根據(jù)對正交試驗的結(jié)果進行統(tǒng)計學分析，確定4個因素的較佳值。 以優(yōu)化后的處方和工藝制得

4、的紫杉醇微球外觀形態(tài)、載藥量、包封率、粒徑大小及分布的考察表明，微球表面光滑，無明顯的裂隙，微球真空干燥后呈蓬松的粉末狀，載藥量為19．7％，包封率為88．8％，有效肺靶向粒徑(5～15μm)占80．8％，平均粒徑為(9．65±1．295)gm，加溶劑復溶后重分散性良好；差示掃描熱分析(DSC)表明紫杉醇可能以分子態(tài)(無定型)分布在微球的載體材料骨架中；體外釋藥試驗表明，微球能持續(xù)釋藥半個月左右，體外釋藥符合Higuchi模式：穩(wěn)定試驗

5、表明，微球在4℃，25℃分別放置1個月、2個月、3個月后藥物含量及體外釋放基本不發(fā)生變化；體外降解初步考察表明，5天后的微球邊緣已開始降解，溶蝕，15天時微球基本上已不能觀察到骨架結(jié)構(gòu)。 本文采用高效液相色譜法測定大鼠血漿及小鼠各組織中紫杉醇的含量，采用DiamonsilC18柱(200mm×4．6mm，5gm)；流動相為0．1m01．L'磷酸二氫鈉.甲醇(45：55，V／V)；以地西泮為內(nèi)標；流速：lmL．min-1；檢測波長

6、：227nm；靈敏度：0．01AUFS。乙醚提取處理血漿樣品，回收率和精密度均符合要求。紫杉醇微球單劑量給藥后大鼠體內(nèi)的血漿藥物濃度從第l天開始到第8天內(nèi)維持穩(wěn)定，基本無峰．谷現(xiàn)象，具有明顯的長效緩釋效果。通過考察紫杉醇微球小鼠尾靜脈給藥后藥物在組織中的分布，表明藥物在肺組織中濃度最高，而心、肝、腎中的濃度很低，說明本方法制備的紫杉醇微球肺靶向性很好，有利于提高藥物的療效和降低毒副作用。 體內(nèi)抑瘤試驗中，劑量為2mg／kg．d的