1,3,5-三氮雜-螺[5,5]十一烷類抗菌藥物的設(shè)計(jì)、合成及活性評(píng)價(jià).pdf

1、抗生素的耐藥性已經(jīng)在世界范圍內(nèi)對(duì)人類的健康問(wèn)題敲響警鐘，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VREF）導(dǎo)致的相關(guān)感染，越來(lái)越引起人們對(duì)耐藥菌導(dǎo)致的健康問(wèn)題產(chǎn)生憂慮。
　　研究目的：抗生素的濫用對(duì)耐藥突變菌株選擇性富集是產(chǎn)生耐藥性的誘因，耐藥致病菌對(duì)不同類型的抗菌藥物都產(chǎn)生不同程度的耐藥性，使各種抗生素的藥效大打折扣甚至失效，因此尋找具有新型結(jié)構(gòu)或者全新作用靶點(diǎn)的抗菌藥物迫在眉睫。
　　研究方法：2,

2、4-二氨基-1,3-二氮雜結(jié)構(gòu)片段是具有多種藥理活性的藥核基團(tuán)。在保持此藥核基團(tuán)的前提下，以課題組前期對(duì)6,6和6,5-三嗪螺環(huán)烷烴類化合物的結(jié)構(gòu)改造及抗菌藥理活性為基礎(chǔ)，進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)和合成含有雜原子螺環(huán)片段6,6-三嗪螺環(huán)烷烴類化合物，以期得到抗菌活性更佳的具有新型結(jié)構(gòu)的活性化合物。以及根據(jù)雜合藥物的研究策略，設(shè)計(jì)、合成 FtsZ抑制劑小檗堿與三嗪螺環(huán)骨架拼接的雙靶點(diǎn)藥物，以期得到從兩個(gè)方向雙重抑制細(xì)菌生長(zhǎng)從而降低細(xì)菌耐藥性的

3、藥物先導(dǎo)化合物。
　　研究結(jié)果：成功合成并分離純化得到兩個(gè)系列共計(jì)20個(gè)全新的1,3,5-三氮雜-螺[5,5]十一烷烴類化合物Ⅰ11a-k和Ⅱ11a和Ⅱ11c-j，且全部通過(guò)1H-NMR和高分辨質(zhì)譜確認(rèn)。藥理實(shí)驗(yàn)表明系列化合物Ⅰ11和Ⅱ11某些化合物具有一定的抗G+菌活性，其中Ⅱ11d活性最強(qiáng)，以此類化學(xué)結(jié)構(gòu)抗菌藥物為先導(dǎo)化合物，有望發(fā)現(xiàn)高效低毒的抗菌藥物。小檗堿與三嗪螺環(huán)骨架拼接的雙靶點(diǎn)雜合藥物Ⅰ11l和Ⅱ11l經(jīng)1H-NMR證