中國漢族人群身高和體重指數(shù)的全基因組關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、第一部分中國漢族人群身高的全基因組關(guān)聯(lián)研究
　　 背景和目的：
　　 身高主要受遺傳因素控制,其遺傳度約為80％。研究身高的遺傳機(jī)制將有助于深入理解人類生長發(fā)育過程。到目前為止,大部分身高的全基因組關(guān)聯(lián)研究是在歐洲人群開展的。因此,我們在中國漢族人群中開展了這項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究并進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證,來探討中國漢族人群身高的遺傳因素。
　　 研究對象和方法：
　　 本研究的芯片階段納入了來自北京動(dòng)脈粥樣硬化研究和

2、中國動(dòng)脈粥樣硬化研究的6534名研究對象。北京動(dòng)脈粥樣硬化研究和中國動(dòng)脈粥樣硬化研究分別使用Affymetrix的GeneChip(@)500K和AxiomTM全基因組CHB1陣列芯片進(jìn)行基因分型。挑選芯片階段達(dá)到全基因組顯著性(P＜5.0×10-8)或潛在關(guān)聯(lián)(5.0×10-8＜P＜1.0×10-5)的位點(diǎn)在鹽敏感性遺傳流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)(GenSalt)研究中進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。GenSalt的1881名研究對象使用Affymetrix(@)6

3、.0芯片進(jìn)行基因分型。
　　 結(jié)果：
　　 通過芯片階段的meta分析,我們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)位點(diǎn)達(dá)到全基因組顯著水平。這兩個(gè)位點(diǎn)分別是歐洲人群中已報(bào)道的CYP19A1位點(diǎn)(rs3751599,P=1.86×10-9)和從未報(bào)道過的ZNF638位點(diǎn)(rs12612930,P=1.07×10-8)。我們從芯片階段選擇了17個(gè)位點(diǎn)在GenSalt研究中進(jìn)行了重復(fù)驗(yàn)證。將芯片階段和重復(fù)驗(yàn)證階段結(jié)果合并后,CYP19A1和ZNF638與

4、身高的關(guān)聯(lián)變得更為顯著(rs3751599,P=4.80×10-10; rs12612930,P=2.02×10-10)。除這兩個(gè)位點(diǎn)外,還有其它3個(gè)位點(diǎn)達(dá)到了全基因組顯著性。其中,11q21的MAML2(rs11021504,P=7.81×10-9)和18q21.1的C18orf12(rs11082671,P=1.87×10-8)為新發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn),12q13.3的CS(rs3816804,P=2.63×10-9)為已報(bào)道過的位點(diǎn)。因此,

5、在將芯片階段和重復(fù)驗(yàn)證階段合并共計(jì)8415研究對象中,我們發(fā)現(xiàn)了三個(gè)新的身高位點(diǎn)(ZNF638、MAML2和C18orf12)并驗(yàn)證了兩個(gè)已報(bào)道的位點(diǎn)(CS和CYP19A1)。
　　 我們分析了亞洲人群中已報(bào)道的8個(gè)身高位點(diǎn)在本研究芯片階段的關(guān)聯(lián)結(jié)果。所有8個(gè)位點(diǎn)在本研究中的效應(yīng)方向均與以往亞洲人群研究報(bào)道的方向相同并且4個(gè)位點(diǎn)顯示顯著關(guān)聯(lián)(P＜0.05)。這4個(gè)位點(diǎn)的SNP分別為rs3791675(EFEMP1,P=4.32×

6、10-4),rs7571816(D1S3L2,P=9.50×10-4),rs7678436(NCAPG-LCORL,P=5.52×10-4)和rs12338076(LHX3-QSOX2,P=3.42×10-2)。同樣,我們也評估了其他人群中報(bào)道的身高位點(diǎn)在本研究中與身高的關(guān)聯(lián)情況,共有35個(gè)位點(diǎn)在本研究中提示有顯著關(guān)聯(lián)的證據(jù)(P＜0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 本研究在漢族人群中發(fā)現(xiàn)了三個(gè)新的身高相關(guān)位點(diǎn),分別為ZNF

7、638、MAML2和C18orf12。此外還驗(yàn)證了兩個(gè)以往報(bào)道的位點(diǎn),分別為CS和CYP19A1。這些研究結(jié)果表明,身高的遺傳機(jī)制在不同人種之間既有共同又有不同之處。應(yīng)當(dāng)開展進(jìn)一步研究對這些位點(diǎn)在不同人群中進(jìn)行驗(yàn)證并解釋其潛在的生物學(xué)機(jī)制。
　　 第二部分中國漢族人群體重指數(shù)的全基因組關(guān)聯(lián)研究
　　 背景和目的：
　　 肥胖是全球重要的公共衛(wèi)生問題。目前為止,全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)50多個(gè)與肥胖和體重指數(shù)相關(guān)聯(lián)

8、的位點(diǎn)。這些位點(diǎn)大多是在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的,僅有部分在亞洲人群中得到驗(yàn)證。這提示體重指數(shù)這一復(fù)雜性狀的遺傳機(jī)制在不同種族之間有一定的差異,需要在不同種族中開展體重指數(shù)的全基因組關(guān)聯(lián)研究并相互驗(yàn)證。因此,本研究在中國漢族人群中開展體重指數(shù)全基因組關(guān)聯(lián)研究并在獨(dú)立樣本中進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證,來探討中國漢族人群體重指數(shù)的遺傳因素。
　　 研究對象和方法：
　　 本研究芯片階段納入的6534名研究對象分別來自北京動(dòng)脈粥樣硬化研究和中國動(dòng)脈

9、粥樣硬化研究。北京動(dòng)脈粥樣硬化研究使用Affymetrix的GeneChip(@)500K,中國動(dòng)脈粥樣硬化研究使用AxiomTM全基因組CHB1陣列芯片進(jìn)行全基因組基因分型。芯片階段達(dá)到潛在關(guān)聯(lián)(P＜1.0×10-5)的位點(diǎn)進(jìn)入重復(fù)驗(yàn)證分析階段。重復(fù)驗(yàn)證采用鹽敏感性遺傳流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)(GenSalt)研究,1881名研究對象已使用Affymetriix(@)6.0芯片進(jìn)行基因分型。
　　 結(jié)果：
　　 通過對6534名研

10、究對象的芯片階段分析,我們發(fā)現(xiàn)7個(gè)位點(diǎn)的P值小于1×10-5。這7個(gè)位點(diǎn)包括兩個(gè)已報(bào)道的體重指數(shù)相關(guān)位點(diǎn)分別為FTO(rs17817712,P=3.21×10-6)和MC4R(rs975918,P=9.80×10-6),還有5個(gè)新位點(diǎn)CMTM7(rs347134,P=2.56×10-6)、VEPH1(rs16827528,P=3.97×10-6)、RPL18P9(rs12818806,P=2.98×10-6)、GJA3(rs476996

11、5,P=1.17×10-6)和C14orf177(rs17097110,P=5.92×10-6)。我們將從芯片階段篩選出的這7個(gè)位點(diǎn)關(guān)聯(lián)信號最強(qiáng)的SNP在GenSalt研究中進(jìn)行了重復(fù)驗(yàn)證,其中3個(gè)在重復(fù)驗(yàn)證階段提示有顯著關(guān)聯(lián)證據(jù)(P＜0.05)。這3個(gè)SNP分別位于3號染色體的CMTM7(rs347134,P=3.39×10-2)、3號染色體的VEPH1(rs16827528,P=3.47×10-3)和18號染色體的MC4R(rs97

12、5918,P=2.79×10-2)。在芯片階段和重復(fù)驗(yàn)證階段合并后的共計(jì)8415名研究對象中,一個(gè)位點(diǎn)到達(dá)全基因組顯著水平(VEPH1,rs16827528,P=4.85×10-8)。對于已報(bào)道的兩個(gè)位點(diǎn)FTO和MC4R,兩階段合并后均沒有達(dá)到全基因組顯著性水平(FTO,rs17817712,P=1.05×10-5; MC4R,rs975918,P=8.72×10-7)。
　　 此外,我們還分析了以往報(bào)道的51個(gè)肥胖和體重指數(shù)位

13、點(diǎn)在本研究芯片階段的關(guān)聯(lián)情況。除了前面提到的FTO和MC4R外,還有8個(gè)位點(diǎn)與體重指數(shù)存在關(guān)聯(lián)(P＜0.05):TMEM18、SEC16B、GNPDA2、PCSK1、CDKAL1、MTCH2、GP2和NPC1。在其余41個(gè)位點(diǎn)中,有6個(gè)位點(diǎn)在漢族人群中為單態(tài),35個(gè)位點(diǎn)未在本研究中發(fā)現(xiàn)與體重指數(shù)存在關(guān)聯(lián)(P＞0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 本研究在中國漢族人群中發(fā)現(xiàn)1個(gè)新的體重指數(shù)位點(diǎn)(VEPH1)和4個(gè)潛在關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)