l-脯氨基酸陰離子手性離子液體用于β氨基酸不對稱合成【畢業(yè)設計+開題報告+文獻綜述】

1、<p><b>　　本科畢業(yè)設計</b></p><p><b>　　（20 屆）</b></p><p>　　L-脯氨基酸陰離子手性離子液體用于β氨基酸不對稱合成</p><p>　　所在學院 </p><p>　　專業(yè)班級

2、 化學工程與工藝 </p><p>　　學生姓名 學號 </p><p>　　指導教師 職稱 </p><p>　　完成日期 年 月 </p><p><b>　　摘 要</b&

3、gt;</p><p>　　手性有機催化劑是指純粹的手性有機小分子或手性離子液體，主要由碳、氫、氧、氮、硫和磷等元素組成．手性有機催化劑的催化活性是來自低分子量的有機小分子本身，而不需要過渡金屬或其他金屬．手性有機催化劑具有容易操作和一些“綠色”的優(yōu)點。</p><p>　　研究手性有機催化劑的合成與應用，主要為以下幾個方面：</p><p>　　一、手性有機催化劑

4、的合成</p><p>　　1） 脯氨酸衍生物 (2R,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸的合成：以廉價易得的肉桂醛和硝基乙醇為起始原料，經(jīng)過環(huán)化、還原、Boc保護、氧化、構型翻轉、氧化和脫Boc等步驟合成了具有高ee值的 (2R,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸，并通過核磁對其結構進行了鑒定，實現(xiàn)了傳統(tǒng)脯氨酸3位上的官能團植入。</p><p>　　2） 陽離子手性離子液體的合成：以咪

5、唑，溴代烷烴及(-)-薄荷醇為原料合成了一系列手性咪唑酯類離子液體，為潛手性酮的不對稱還原研究提供原料。</p><p>　　3） 陰離子手性離子液體的合成：利用無機鹽、有機鹽在有機溶劑中溶解度的差異性質，選擇有機溶劑中離子交換的方法，設計組裝手性羧酸陰離子離子液體。測定了氯化鈉、氯化鉀、溴化鈉和溴化鉀和手性有機羧酸鹽( (R)-2-羥基-4-苯丁酸鈉或鉀)在甲醇、乙醇或丙酮中的溶解度，計算某溫度下溶解度比值，理

6、論計算離子交換比例，獲得溶解度比值與陰離子交換率的定量關系式：S無機鹽/S有機鹽<0.05時，陰離子交換的比率可達98%以上，交換后獲得高純度手性陰離子離子液體。該方法的驗證：在25℃的甲醇溶劑中，應用(R)-2-羥基-4-苯丁酸鉀與溴化-1-芐基-3-甲基咪唑進行陰離子交換可以得到(R)-2-羥基-4-苯丁酸-1-芐基-3-甲基咪唑鹽的手性離子液體，經(jīng)離子色譜檢測殘留溴離子濃度，(R)-2-羥基-4-苯丁酸-1-芐基-3-甲基咪

7、唑鹽純度達98.4%，與理論計算結果基本一致。</p><p>　　二、手性有機催化劑在不對稱反應中的應用</p><p>　　(2R,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸在不對稱Mannich反應中的應用：首次將 (2R,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸作為手性有機催化劑用于催化N,N-二芐基-1-甲氧基胺與異戊醛的不對稱Mannich反應。通過與L-脯氨酸的催化性能作比較，發(fā)現(xiàn)(2R,

8、3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸的催化性能要高于L-脯氨酸，并且3位上的苯基對產物的構型有控制作用。通過條件的優(yōu)化，產物的ee值達40%。</p><p>　　關鍵詞：有機催化劑；手性離子液體；不對稱曼尼希反應；不對稱還原反應</p><p><b>　　ABSTRACT</b></p><p>　　Chiral organocatalyst

9、s are prue organic molecules, which are made up of carbon, hydrogen, oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, etc. The catalytic activity of chiral organocatalyst is from the organic molecule with low molecular weight, not

10、transition metal or the other metal. Chiral organocatalysts is easy to handle and of some green advantages.</p><p>　　We studyed the synthesis and application of them, which was listed as follows:</p>

11、<p>　　The synthesis of chiral organocatalyst</p><p>　　1) The synthesis of proline's derivative, (2S,3S)-3-phenylpyrrolidine-2-carboxylic acid. The novel pyrrole organocatalyst with high ee% was desi

12、gned and synthesized from cinnamic aldehyde and nitroethyl alcohol which were cheap and accessible simplily. The structures were identified by NMR. The organic molecule with hign ee% which was implanted with a funcitiona

13、l group in 3 station from tranditional proline was successfully synthesised.</p><p>　　The synthesis of cation chiral ionic liquids. A series of chiral imidazole ester ionic liquids were designed and synthesi

14、zed, using starting material imidazole , brominated alkanes and (-)-menthol. All 12 synthesized chiral ionic liquids were characterized by 1H NMR and supplyed catalysts for asymmetric reduction of prochiral ketone.</p

15、><p>　　The synthesis of anion chiral ionic liquids. The self-assembly of anion chiral ionic liquids with carboxylate was designed by using the difference of ratios of the solubility the between inorganic and or

16、ganic salts. The theoretical purities of anion chiral ionic liquid were calculated according to the ratio of the solubility of inorganic (sodium chloride, sodium bromide, potassium chloride, potassium bromide) and organi

17、c salts ((R)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid sodium and (R)-2-hydroxy-4-phenyl</p><p>　　The application of chiral organocatalyst in asymmetric reaction.</p><p>　　The application of (2S,3S)-3-phen

18、ylpyrrolidine-2-carboxylic acid in asymmetric Mannich reaction. (2R,3S)-3-phenylpyrrolidine-2-carboxylic acid was firstly used as organocatalyst in the catalytic asymmetric Mannich which use N,N-dibenzyl-1-methoxymethana

19、mine and isovaleric aldehyde as substrate. We found that the catalitic activity of novel organocatalyst (2R,3S)-3-phenylpyrrolidine-2-carboxylic acid was better than L-proline. The implantation of functional group in 3 s

20、tation could control the st</p><p>　　KEY WORDS: organocatalst; chiral ionic liquid; asymmetric Mannich reaction; asymmetric reduction</p><p><b>　　目 錄</b></p><p><b>

21、;　　第一章、前言1</b></p><p>　　1.1 不對稱有機催化概述1</p><p>　　1.2 脯氨酸及其衍生物在不對稱催化中的應用研究概述2</p><p>　　1.2.1 脯氨酸催化劑2</p><p>　　1.2.2 脯氨酸衍生物催化劑4</p><p>　　1.2.3 小結7

22、</p><p>　　1.3 不對稱Mannich反應概述7</p><p>　　1.3.1 吡咯烷類催化劑8</p><p>　　1.3.2 吡咯啉衍生物9</p><p>　　1.3.3 咪唑啉、噻唑啉類催化劑11</p><p>　　1.3.4 哌啶類催化劑11</p><p>

23、　　1.3.5 小結12</p><p>　　第二章、吡咯烷類手性有機催化劑的合成13</p><p>　　2.1 吡咯烷類有機分子催化劑的設計13</p><p>　　2.2 吡咯烷類有機分子催化劑的合成14</p><p>　　2.3 本章小結16</p><p>　　第三章、有機分子催化劑在不對稱合成中

24、的應用17</p><p>　　3.1 (2R,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸應用于不對稱催化Mannich反應17</p><p>　　3.2 本章小結18</p><p>　　第四章、實驗部分19</p><p>　　4.1 實驗儀器與試劑19</p><p>　　4.1.1 實驗儀器19</

25、p><p>　　4.1.2 試劑及預處理19</p><p>　　4.2 吡咯烷類催化劑的合成19</p><p>　　4.2.1 N-Boc-(2S,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯乙醇的合成19</p><p>　　4.2.2 (2S,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯乙醇的制備20</p><p>　　4.2.3

26、N-Boc-(2S,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸的合成20</p><p>　　4.2.4 (2S,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸的制備21</p><p>　　4.3 (2S,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸催化不對稱Mannich反應21</p><p>　　4.3.1 原料N,N-二芐基-1-甲氧基胺的制備21</p><

27、;p>　　4.3.2 消旋體3-甲基-2-(N,N-二芐基胺甲基)-1-丁醇的合成21</p><p>　　4.3.3 (2R,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸催化不對稱Mannich反應22</p><p><b>　　參考文獻23</b></p><p>　　附錄一、部分化合物譜圖26</p><p>

28、;　　致謝錯誤!未定義書簽。</p><p><b>　　第一章、前言</b></p><p>　　1.1 不對稱有機催化概述</p><p>　　手性是是自然界的本質屬性，指的是化學中結構上鏡像對稱而又不能完全重合，它在分子和晶體中廣泛存在[1]。手性也是生命過程的基本特征，構成生命體的有機分子絕大多數(shù)都是手性分子。人們使用的藥物絕大多數(shù)具

29、有手性，被稱為手性藥物。手性藥物的“鏡像”稱為它的對映體，兩者之間在藥力、毒性等方面往往存在差別，有的甚至作用相反。獲得手性化合物的途徑有天然手性化合物的提取與半合成、外消旋體的拆分和不對稱合成等．“E-因子評價法”[2]告訴我們通過不對稱合成的方法獲取手性化合物是綠色合成中重要的手段。</p><p>　　不對稱合成最有效的方法是不對稱催化，在有機合成中已經(jīng)是研究的前沿和熱點．醫(yī)藥、農藥、精細化工所需的關鍵手性

30、中間體都可以通過不對稱催化來合成。不對稱催化合成反應主要包括不對稱催化還原反應、氧化反應、Friedel Crafts反應、Diels-Alder反應、交叉偶聯(lián)反應、糖類衍生物催化反應和酶催化反應等．</p><p>　　不對稱催化合成的催化效率主要看催化過程是否具備大規(guī)模生產的潛力．有機催化劑是指純粹由有機小分子組成，主要由碳、氫、氧、氮、硫和磷等元素組成．有機催化劑的催化活性來自低分子量的有機小分子本身而不需

31、要其它元素，如過渡金屬或其他金屬[3]．有機催化劑在工業(yè)生產中的推廣與應用必須考慮到以下幾個評價標準．</p><p>　　1) 催化劑的經(jīng)濟性．有機催化的主要優(yōu)勢在于它們易于制備，從許多廉價的手性源或者它們的衍生物便可以制備。手性源的來源比較廣泛，如：生物堿及其衍生物、手性羧酸或者一些天然氨基酸．</p><p>　　2) 催化劑的反應條件，穩(wěn)定性以及操作問題．有機催化劑的優(yōu)勢在于它們不

32、像路易酸催化劑的手性金屬配合物，它們對水和氧較穩(wěn)定，在操作上不需要苛刻的條件。</p><p>　　3) 催化劑的回收再利用。催化劑能夠回收再利用無疑可以很大程度地降低生產成本。有機催化劑與金屬配合物相比，由于它們是通過共價鍵與載體相連，在生產的下游工藝中很容易分離出來，在有機催化劑出現(xiàn)以來，催化劑的回收問題一直被人家作為很重要的因素來考察[4]．</p><p>　　4) 產物的對映選擇

33、性、轉化率和催化劑用量．產物的ee值是考察催化劑的催化性能的一個很重要的方面。目前，已經(jīng)有很多通過不對稱催化得到的產物的ee值還不能達到99%以上，因此通過設計和合成具有高效的催化活性的有機分子催化劑具有相當大的研究和提高空間。同時，反應的轉化率和催化劑的用量問題也需要進一步改善。</p><p>　　以下作者對幾類比較重要的有機官能團反應中的用到的有機催化劑作簡單介紹，以期窺一斑而見全豹．</p>

34、<p>　　1.2 脯氨酸及其衍生物在不對稱催化中的應用研究概述</p><p>　　1.2.1 脯氨酸催化劑</p><p>　　L-脯氨酸是最早被發(fā)現(xiàn)的具有不對稱催化性能的有機分子催化劑，由于其結構簡單，而且天然含量非常豐富，價格低廉，所以人們對它的研究比較深入。目前脯氨酸已被發(fā)現(xiàn)可以催化許多反應。研究發(fā)現(xiàn)，大部分反應均能夠得到比較理想的收率和立體選擇性，具體反應實例如下：

35、</p><p>　　1.2.1.1 直接不對稱Adol反應</p><p>　　2000年，List[5]等人首次報道了利用L-脯氨酸催化醛酮之間的直接不對稱Adol反應（圖1.1），獲得了中等的產率和ee值。</p><p>　　圖1.1 L-脯氨酸催化的醛酮直接不對稱Adol反應</p><p>　　2002年，Northrup[6]等

36、人報道了利用L-脯氨酸來催化醛醛的直接不對稱Adol反應（圖1.2），得到中等的產率和非常高的ee值。</p><p>　　圖1.2 L-脯氨酸催化的醛醛直接不對稱Adol反應</p><p>　　1.2.1.2 不對稱Mannich反應</p><p>　　2000年，List[7]等人在發(fā)現(xiàn)L-脯氨酸在有機催化中有很好的效果以后，緊接著，他們研究了用該催化劑在不

37、對稱Mannich反應中的研究。在獲得較高的產率和ee值的同時，他們還實現(xiàn)了不對稱Mannich反應的三組分一鍋法，為不對稱Mannich反應開辟了一條新的方向（圖1.3）。</p><p>　　圖1.3 L-脯氨酸催化的不對稱Mannich反應的三組分一鍋法</p><p>　　1.2.1.3 不對稱Michael反應</p><p>　　2000年，Haness

38、ian[8]等人將L-脯氨酸應用在不對稱Michael反應上，研究發(fā)現(xiàn)，當加入添加劑2，5-二甲基哌嗪時，硝基甲烷和α,β-不飽和環(huán)酮的不對稱Michael加成可以順利進行，可以的到較高的產率，但是ee值比較低（圖1.4）。</p><p>　　圖1.4 L-脯氨酸催化的不對稱Michael反應</p><p>　　1.2.1.4 不對稱α-胺氧化反應</p><p&g

39、t;　　2003年，Brown[9]等人將L-脯氨酸成功地應用在催化不對稱α-胺氧化反應上，加氯仿溶劑中反應4個小時便能得到較高的產率和ee值（圖1.5）.</p><p>　　圖1.5 L-脯氨酸催化的不對稱 α-胺氧化反應</p><p>　　1.2.1.5 羰基的直接不對稱α-胺化反應</p><p>　　2002年，Bogevig[10]等人將L-脯氨酸用在

40、羰基化合物的不對稱α-胺化反應上，并高產率合成了高光學純度的α-氨基醛、α-氨基醇和α-氨基酸（圖1.6）。</p><p>　　圖1.6 L-脯氨酸催化的羰基直接不對稱 α-胺化反應</p><p>　　1.2.1.6 不對稱Baylis-Hillman反應</p><p>　　2002年，施敏[11]課題組研究了L-脯氨酸的不對稱不對稱Baylis-Hillma

41、n反應，發(fā)現(xiàn)在咪唑堿的存在下，可以得到較高的產率和ee值（圖1.7）。</p><p>　　圖1.7 L-脯氨酸催化的不對稱Baylis-Hillman反應</p><p>　　1.2.1.7 醛的分子內不對稱α-烷基化反應</p><p>　　2004年，List[12]課題組報道了L-脯氨酸直接催化醛的分子內α-烷基化反應，發(fā)現(xiàn)在低溫下可以提高反應的立體選擇性，

42、得到了較高的產率和中等的ee值（圖1.8）。</p><p>　　圖1.8 L-脯氨酸催化的醛分子內不對稱α-烷基化反應</p><p>　　1.2.2 脯氨酸衍生物催化劑</p><p>　　隨著人們對脯氨酸催化劑的催化性能和機理的深入了解，人們已經(jīng)意識到脯氨酸在用于催化時還存在著很大的局限性，如反應類型的選擇及其底物適用范圍在使用時大都是有限的。由于脯氨酸的溶解

43、性的特殊性，在低極性的溶劑中幾乎不溶，而且即使是高極性的溶劑，如二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中，溶解性也不盡如人意。催化劑的用量通常也比較大，一般需要用到20~30 mo1％的量才會有較好的結果。人們?yōu)榱丝朔@些局限性，已經(jīng)開始從脯氨酸的結構上進行了修飾，希望設計出活性更高、對映選擇性更優(yōu)良、使用范圍更廣的有機分子催化劑。</p><p>　　脯氨酸分子結構中的五元環(huán)狀二級胺和羧酸是該催化劑具有催化活性的

44、兩個關鍵官能團。目前，脯氨酸催化的不對稱反應中，基本上是基于這兩個官能團按相似的催化機理進行的。具體的催化模型如下：⑴ 二級胺在羧基的協(xié)助下，脯氨酸與α-位帶有活性氫的酮或醛形成手性烯胺；⑵ 該類烯胺通過L-脯氨酸部分羥基與待加成的羧基形成氫鍵；⑶ 形成環(huán)狀過渡態(tài)可以達到催化手性傳遞的效果[13]（圖1.9）。五元環(huán)狀二級胺官能團和羧基的協(xié)同作用對脯氨酸催化活性起著至關重要的作用。目前，文獻報道的對于脯氨酸的結構的設計，主要包括對羧基和

45、吡咯上基團的改造。</p><p>　　圖1.9 L-脯氨酸的催化機理</p><p>　　1.2.2.1 酰胺類催化劑</p><p>　　2003年，龔流柱[14]等人利用L-脯氨酸合成了L-脯氨酰胺并用于直接不對稱Adol反應，研究發(fā)現(xiàn)在-25℃時用20mol%催化量的催化劑可以得到很高的產率和ee值（圖1.10）。</p><p>　

46、　圖1.10 L-脯氨酰胺催化的直接不對稱Adol反應</p><p>　　1.2.2.2 二胺類催化劑</p><p>　　除酰胺催化體系外，脯氨酸衍生的二級胺和質子酸體系也是一個基于對脯氨酸的羧基進行設計合成所得到的有機分子催化劑。外加的酸對脯氨酸衍生的二胺中的一個胺進行質子化后，起著與脯氨酸類似的催化作用。改改造方法的優(yōu)點有兩個：1）可以加速烯胺的形成；2）可以通過氫鍵的作用來穩(wěn)定過

47、渡態(tài)(圖1.11)[15]。</p><p>　　圖1.11 二胺-質子酸催化Adol反應的機理</p><p>　　1.2.2.3 肽類脯氨酸衍生物催化劑</p><p>　　2004年，Gong[16]課題組脯氨酸-小肽類催化醛和羥基丙酮的不對稱Adol反應，選擇了水作為溶劑，高立體選擇性的合成了1，4-二醇類化合物（圖1.12）。</p><

48、;p>　　圖1.12 L-脯氨酸-小肽催化醛和羥基丙酮的不對稱Adol反應</p><p>　　2005年，Krattiger[17]等人報道了三肽催化劑用于Adol的直接不對稱催化反應，1mol%量的催化劑便能有很好的催化效果（圖 1.13）。</p><p>　　圖 1.13 L-脯氨酸-三肽催化Adol的直接不對稱催化反應</p><p><b&g

49、t;　　1.2.3 小結</b></p><p>　　從上述的例子可以看到，脯氨酸和它的其衍生物作為手性催化劑在不對稱催化合成中應用相當廣泛。它們在用作催化劑時主要有以下幾個特點：1）脯氨酸及其衍生物分子結構簡單，容易制備；2）催化的底物適用范圍廣，在很多方法學研究中有很好的體現(xiàn)；3）反應條件比較溫和，不需要苛刻的無水無氧操作條件。因此，脯氨酸及其衍生物作為手性催化劑的出現(xiàn)無疑給不對稱催化領域開辟了一

50、條先河。</p><p>　　1.3 不對稱Mannich反應概述</p><p>　　Mannich反應是形成C-C鍵、C-N鍵的重要反應，它在合成β-氨基羰基化合物、α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基醇等一系列含氮化合物中有著廣泛的應用。不對稱Mannich反應的產物β-氨基羰基化合物，作為重要的手性砌塊，可用于制備許多含氮的手性活性物質，如β-內酰胺類、β-氨基醇類化合物等，因此，進行

51、不對稱Mannich反應的研究有著重要的意義。本節(jié)一下的內容將對不對稱Mannich反應的研究現(xiàn)狀做一個概述.</p><p>　　1.3.1 吡咯烷類催化劑</p><p>　　1.3.1.1 脯氨酸</p><p>　　2000年時，List[7] 等人在發(fā)現(xiàn)L-脯氨酸有著催化作用以后首次嘗試了不對稱Mannich反應，并開辟了丙酮、醛和對甲氧基苯胺的三組分一鍋

52、法，取得了很好的效果。2006年，Ibrahem[18]等人報道了L-脯氨酸用于催化的脂肪酮或環(huán)酮、甲醛和對甲氧基苯胺的三組分的不對稱Mannich反應。除了2-萘甲醛(產率35％、93％ee)和對甲氧基苯甲醛(產率88％、6l％ee)作為底物時得到的結果不是很理想，但是其它芳香醛作為底物參與的不對稱Mannich反應均取得了非常高的對映選擇性(86％~>99％ee)和產率79％~92％，芳環(huán)上連有吸電子取代基的底物作為受體是，得

53、到的產物的ee值>99％。</p><p>　　Barbas[19]和Hayashi小組[20]幾乎同時報道了兩分子醛與胺的三組分不對稱Mannich反應，并且通過原位還原的方法成功地制備了手性γ-氨基醇，產物的產率和對映選擇性均比較令人滿意(圖1.14)。它們通過研究發(fā)現(xiàn)，在進行三組分不對稱Mannich反應的同時會伴隨著少量的aldol反應，產物中還含有少量的self-Mannich反應產物。</

54、p><p>　　圖1.14 脯氨酸催化兩分子醛和對甲氧基苯胺的不對稱Mannich反應</p><p>　　后來人們針對self-Mannich反應進行了一些研究，發(fā)現(xiàn)在脂肪醛與胺二組分反應中，脂肪醛既作供體也作受體，脯氨酸催化的反應便是直接不對稱催化self-Mannich反應[20]，利用此反應制備的self-Mannich產物也具有比較高的對映選擇性。(圖1.15)</p>

55、<p>　　圖1.15 脯氨酸催化脂肪醛和對甲氧基苯胺的不對稱self-Mannich反應 </p><p>　　2003年，Cordov[21]等人提出了一個利用不對稱Mannich反應來制備手性α-氨基酸的有效的方法。他們利用脯氨酸作為手性催化劑，以N-PMP保護的α-亞胺基乙醛酸乙酯作為親核受體，與酮進行不對稱Mannich反應(圖1.16)。</p><p>　　圖1.

56、16 脯氨酸催化酮和α-亞胺基乙醛酸乙酯的不對稱Mannich反應</p><p>　　在該催化體系的反應中，Barbas小組[19]對反應的條件進行了優(yōu)化，重點考察了溶劑對該類反應的影響。研究發(fā)現(xiàn)，脯氨酸在大多數(shù)極性非質子溶劑中均能表現(xiàn)出很好的催化性能，其中最佳的溶劑為四氫呋喃(THF)與二氧六環(huán)。</p><p>　　表1.1 有機溶劑對脯氨酸催化的異戊醛與α-亞胺基乙醛酸乙酯的不對稱

57、Mannich反應的影響</p><p><b>　　* 4℃</b></p><p>　　1.3.2 吡咯啉衍生物</p><p>　　2005年，Cobb[22]試圖增加脯氨酸類催化劑在有機溶劑中的溶解度，他們通過對脯氨酸中羧酸的改造，合成了在一般有機溶劑中具有較強的溶解性有機催化劑—5-吡咯烷基-2-四氮唑(1)，通過不對稱Mannich

58、反應來考察它們的催化性能，研究發(fā)先，這些催化劑不僅溶解度較高，而且具有很好的催化活性。其中在CH2Cl2溶劑中，僅用5 mo1％催化劑量的的1來催化脂肪酮(醛)與N-PMP保護的α-亞胺基乙醛酸乙酯的不對稱Mannich反應，便能取得了極高對映選擇性（94％～99％ee）。</p><p>　　此外，他們還著重考察了溶劑對該反應的影響。發(fā)現(xiàn)合成的催化劑與傳統(tǒng)的L-脯氨酸的催化效果有很大的差異。例如，1催化的環(huán)己酮

59、與α-亞胺基乙醛酸乙酯的加成反應，用二氯甲烷作為溶劑時收率最高(表2，entry 4)[23]。但是在相同條件下，以L-脯氨酸作催化劑時，反應缺不能進行。此外，催化劑1在二氯甲烷溶劑中催化的反應速率比脯氨酸在DMSO溶劑中快很多。如果反應體系中含有少量的水，反應的收率會降低很多，但是對產物的對映選擇性幾乎沒影響(表1.2，entry 2、3)。</p><p>　　表1.2 不同溶劑中5-吡咯烷基-2-四氮唑催

60、化的環(huán)己酮和α-亞胺基乙醛酸乙酯的不對稱Mannich反應</p><p>　　2002年，Cordova[24]等人用(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷(SMP，2)來催化未修飾的脂肪醛與α-亞胺基乙醛酸乙酯的不對稱Mannich反應，得到了反式β-甲酰基氨基酸衍生物，產率中等(44％–78％)，ee值在74％–92％之間。</p><p>　　2006年，Barbas[25]小組再次合成了另

61、一種能催化不對稱Mannich反應的脯氨酸衍生物—5-甲基-3-吡咯烷羧酸(3)。它能有效地催化未修飾的醛與α-亞胺基乙醛酸乙酯的反應，反應具有優(yōu)異的反式非對映選擇性和對映選擇性(anti：syn=94：6–98：2，94％–99％ee)，但當?shù)孜锸峭獣r，反應不能進行。</p><p>　　吡咯環(huán)上3位的羧基的存在對于催化的立體選擇性影響比較大，后來，該小組又研究了3-吡咯烷羧酸(4)用于催化脂肪酮和六元環(huán)酮分別

62、與α-亞胺基乙醛酸乙酯的不對稱Mannich反應，反應的收率能達到68％–96％，同時產物的反式非對映選擇性(anti：syn=95：5–>99：1)和對映選擇性(82％–99％ee)也比較令人滿意。結果表明，由于4的吡咯環(huán)上沒有α取代基，所以取代基與酮的空間相互作用基本沒有，因此酮與4形成烯胺的速度要比其與3的反應速度快，反應的速率也比前者快很多。與脯氨酸相比，反應產物的是反式構型并非順。</p><p>

63、;　　1.3.3 咪唑啉、噻唑啉類催化劑</p><p>　　為了使有機催化劑的效率很高，Barbas等人[19]以庚醛和α-亞胺基乙醛酸乙酯的Mannich反應為模型，分別以化合物5–10為催化劑進行了研究。實驗表明，這類五元雜環(huán)有機催化劑對反應的收率和立體選擇性起著改善的作用（表1.3）。</p><p>　　表1.3 不同有機催化劑催化的庚醛和α-亞胺基乙醛酸乙酯的不</p&g

64、t;<p>　　對稱Mannich反應</p><p>　　1.3.4 哌啶類催化劑</p><p>　　令人驚奇的是，2006年，Barbas小組[26]在研究用(S)-α-吡啶烷甲酸(10)來催化不對稱Mannich反應是生成的產物有順式和反式兩種非對映異構體，這種方法的建立對合成具有高對映選擇性的兩種非對映體開辟一條新的途徑。雖然產物收率中等（77％～86％） ，但是e

65、e值卻都很高（均大于98％） ，在相同條件下，在于脯氨酸做比較是發(fā)現(xiàn)，催化效率與脯氨酸催化的實驗結果相似。</p><p>　　圖1.17 (S)-α-吡啶烷甲酸催化的醛和α-亞胺基乙醛酸乙酯的</p><p>　　不對稱Mannich反應</p><p><b>　　1.3.5小結</b></p><p>　　目前，關

66、于手性有機催化劑催化的不對稱Mannich反應是一個比較熱門的研究方向，已經(jīng)引起了很多化學家的的關注，許多化學工作者在這一領域已經(jīng)取得了很大的成果。隨著不斷的新的手性有機催化劑被報道，產物的收率和ee值也不斷的得到了提高。在手性有機催化劑的使用范圍和還存在著比較大的局限。所以，能設計出催化活性和立體選擇性高，并且適用性好的手性有機催化劑將是以后研究的趨勢。高質量的手性有機催化劑的設計與合成必然會對含有手性碳-碳鍵和碳-氮鍵的手性藥物及其

67、它的化合物有著非常重要的意義。</p><p>　　第二章、吡咯烷類手性有機催化劑的合成</p><p>　　2.1 吡咯烷類有機分子催化劑的設計</p><p>　　不對稱催化研究的關鍵是設計合成具有高對映選擇性和催化活性的手性催化劑。自2000年List[5]等人首次報道了利用L-脯氨酸催化醛酮之間的直接不對稱Adol反應以來，人們對含有類似脯氨酸分子的吡咯烷有

68、機催化劑的設計合成及其在不對稱催化反應中的應用已有較多深入的研究，其中通過改變吡咯烷上的官能團的催化劑有以下幾種[24][26]。</p><p>　　從催化機理來看，吡咯烷上的氨基和羧基在催化過程中起到關鍵的作用，羧基旁邊的官能團勢必對整個催化有一定的影響，除了上述的31以外，3、4、32和33羧基旁邊均無官能團存在。如果能在羧基旁邊“植入”一個帶有橋梁作用的官能團，如苯環(huán)、萘環(huán)（34、35），則這種吡咯烷類的

69、催化劑不僅催化效果上會有個大的改變，而且通過橋梁的作用，這種吡咯烷類的催化劑具有更多的可設計性。</p><p>　　基于上述的設想，根據(jù)文獻[26]的報道，吡咯烷上的3位可以“植入”一個苯基36，得到新型的類似于脯氨酸的吡咯烷類有機分子36a和36b兩種異構體，其中化合物36a的ee值為93%，化合物36b通過提純ee值接近100%。</p><p>　　2.2 吡咯烷類有機分子催化劑的

70、合成</p><p>　　2009年，Hayashi[27]課題組利用不對稱催化的方法合成了37a和37b，</p><p>　　具體合成路線如下圖所示。</p><p>　　圖2 .4 37a和37b的合成路線[61]</p><p>　　上述合成路線是以肉桂醛和硝基乙醇為原料，通過不對稱Michael加成的方法合成中間體38，成環(huán)后得到3

71、9a和39b，再經(jīng)過還原、Boc保護、IBX（2-碘?；郊姿幔┭趸喡人徕c氧化得到Boc保護的42a和42b，其中42b可以從42a在DBU（二環(huán)脒）的堿性條件下翻轉得到的。根據(jù)37a和37b，我們設計了如下的路線合成了化合物36a和36b。</p><p>　　圖 2.5 脫Boc技術路線</p><p>　　但是，他們合成的化合物36a和36b光學純度均不能達到100%，作為催化劑

72、還有很大的差距。因此，得到高光學純的36a和36b是把他們作為有機分子催化劑的前提。在研究中，我們發(fā)現(xiàn)在諸多的反應步驟中，對化合物41的提純是得到高純度的最終化合物比較簡便可行的方法。因此，我們對化合物41通過柱層析進行了提純。如果不進行其它的反應操作，得到的化合物是36a，它的ee值只有93%。</p><p>　　考慮到DBU在手性合成中對一些化合物有構型翻轉的作用，我們將化合物41進行氧化得到一種醛類化合物

73、，在氮氣保護的DBU乙酸乙酯溶劑中，化合物42a可以全部翻轉成42b，并且產物的ee值也比較高，接近100%。在對化合物36b進行ee值測定時，我們發(fā)現(xiàn)，該化合物可能是由于堿性的原因，在通過手性柱時，不能很好的被拆分。所以，將化合物42b通過NaBH4還原得到化合物41b（如圖所示）.通過柱層析提純可以得到純度和ee值都很高的產物。再通過IBX氧化和脫Boc可以得到具有高光學純度的化合物36b。</p><p>

74、　　圖 2.6 提純后的42b制備36b的路線</p><p><b>　　2.3 本章小結</b></p><p>　　我們根據(jù)文獻[27]的報道，并改善了一些工藝，成功地合成了具有高純度和ee值的化合物36b。驗證了脯氨酸的3位上“植入”苯基的可行性，為以后合成3位上帶有其它芳環(huán)取代基的吡咯烷類催化劑提供了比較可行的技術路線。</p><p&g

75、t;　　第三章、有機分子催化劑在不對稱合成中的應用</p><p>　　3.1 (2R,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸應用于不對稱催化Mannich反應</p><p>　　我們將新型的吡咯烷類有機分子催化劑用于氮-氧雜縮醛為受體的不對稱Mannich反應上（如圖3.1），研究了它們在該類反應上的催化效果。</p><p>　　圖3.1 催化不對稱Mannich

76、反應通式</p><p>　　2008年，CHI 等人[28]應用不對稱Mannich反應成功的制備了高光學純度的手性β-氨基酸。在本論文中，我們主要研究了異戊醛與雜縮醛為受體的不對稱Mannich反應。分別考察了以下內容：（1）新型吡咯烷類有機分子催化劑與傳統(tǒng)的脯氨酸的催化性能差異；（2）催化劑用量對不對稱Mannich反應的影響；（3）不同溶劑對不對稱Mannich反應的影響；（4）不同溫度對不對稱Manni

77、ch反應的影響；（5）不同雜縮醛受體對不對稱Mannich反應的影響。</p><p>　　我們選定化合物36b和L-脯氨酸作為不對稱Mannich反應的催化劑，考察在吡咯烷的3位上植入的苯基對催化活性的影響。以異戊醛和二芐基氮氧雜縮醛為模型反應，具體操作為：先將0.02mmol（20mol%）催化劑溶于5mlDMF溶劑中，攪拌2h，再加入0.1mmol 50，攪拌0.5h，加入0.2mmol 49（0.02M）

78、，25oC反應，TLC檢測反應，反應結束后（大約2h），往溶液中加入1ml MeOH溶劑，0.15mmol NaBH4，TLC檢測反應，反應結束后經(jīng)硅膠柱層析得到產物，實驗結果見表3.1.1。在同等的條件下，研究發(fā)現(xiàn)：1）化合物36b催化得到的產物的構型正好與L-脯氨酸催化得到相反；2）立體選擇性要略高于L-脯氨酸（entry1–2）；3）反應的條件比較溫和，在沒有氮氣保護的情況下，得到的結果沒有明顯下降（entry 3）。4）隨著時間

79、的增加，反應的收率先增加后減小，而且時間越長，雜質點會增多（4–7）；5）催化劑用量在20mol%為宜（entry 8–9）；6）隨著溫度的降低，產率有所下降，但是ee值會有略微的提高（entry 10–11）；7）DMF溶劑為該Man</p><p>　　表 3.1 化合物36b和L-脯氨酸催化不對稱Mannich反應</p><p>　　a 反應條件：20mol% 36b或L-prol

80、ine, 0.1mmol 50, 0.2mmol 49, 5 ml DMF 為溶劑 (0.02M)，反應溫度為25oC. b分離產率. c手性HPLC測定. d反應結果與文獻[28]做比較. e N2保護下反應. f將催化劑36b先在DMF溶劑中攪拌10h. g往反應液中加入1mol/L濃度的LiCl. h反應液中加入1滴醋酸.</p><p><b>　　3.2 本章小結</b></

81、p><p>　　本章中，我們將新型的吡咯烷類有機分子催化劑36b分別用于氮-氮和氮-氧雜縮醛為受體的Mannich反應。實驗結果表明，化合物36b表現(xiàn)出的催化性能優(yōu)于L-脯氨酸，說明在吡咯烷的3位上植入官能團對催化的性能會有一些提高，并且對產物的構型有制約作用。經(jīng)過條件的優(yōu)化，在-25oC、20mol%的36b存在條件下，以DMF為溶劑，2h反應時間，得到的產率和ee值比較令人滿意。</p><p

82、>　　通過上述兩中反應類型的比較，給我們啟示是，在對有機分子催化劑進行設計和合成的時候，一定要考慮到催化的基本機理，只有在不破壞起著催化作用的基團來進行設計才是可行的技術路線。</p><p><b>　　第四章、實驗部分</b></p><p>　　4.1 實驗儀器與試劑</p><p>　　4.1.1 實驗儀器</p>

83、<p>　　1H NMR、13C NMR使用Bruker（400MHz）核磁共振儀測試。IR使用Nieolet Magna-I 550 型紅外光譜儀測定。旋光度使用美國Rudolph公司Autopol V型旋光儀測定。HPLC使用美國 Agilent 公司1200型高效液相色譜儀、2487紫外檢測器和Daicel Chiralcel OD-H、Chiralpak AD-H手性柱測定。</p><p>　

84、　4.1.2 試劑及預處理</p><p>　　二氯甲烷、三氯甲烷、三乙胺、乙腈、DMSO、DMF、異丙醇及其他高級醇經(jīng)氫化鈣回流干燥、重蒸；乙醚、四氫呋喃、甲苯均經(jīng)鈉-二苯甲酮回流干燥、重蒸；甲醇乙醇經(jīng)鎂及少量碘引發(fā)后回流干燥、重蒸；丙酮經(jīng)無水碳酸鉀回流干燥后重蒸。</p><p>　　其余試劑均為市售分析純產品，除作特別說明外，未經(jīng)處理直接使用。TLC使用煙臺生產的黃海10-40μm硅

85、膠板。柱色譜分離用的硅膠是青島海洋化工廠生產的300-400目硅膠。</p><p>　　4.2 吡咯烷類催化劑的合成</p><p>　　4.2.1 N-Boc-(2S,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯乙醇的合成</p><p>　　在氮氣保護下投入甲醇800ml，肉桂醛52.8g（0.4mol），二苯基葡胺醇硅醚12.6g（0.04mol），苯甲酸10g（0.08

86、mol），硝基乙醇100.8g（1.2mol）。室溫下（25℃）攪拌20小時左右（TLC跟蹤），待原料消失后加入NaHCO3168g（2mol）攪拌48h，抽濾，固體用200ml甲醇洗滌2-3次，50ml水洗2-3次，50ml飽和NaHCO3溶液洗2-3次，50ml飽和NaCl溶液洗2-3次，無水MgSO4干燥，濃縮，得到黃色固體，用10倍量的乙醇溶液重結晶兩次得白色固體43g，收率48.2%。</p><p>

87、　　上述白色固體12.2g（0.055mol），Pd(OH)2/C 3.6g，甲醇250ml投入到高壓釜中于8kgf/30℃條件下催化加氫至反應結束（TLC跟蹤）。過濾，旋干得粗產品油狀物9.1g（GC74%），收率70%。</p><p>　　投上述油狀物8.1g（0.046mol），乙腈150ml，Boc2O8.9g（0.041mol），室溫下攪拌24h，TLC跟蹤（EA：PE：MeOH=1：3：0.4），待

88、反應結束后，旋干溶劑，過柱（EA：PE=1：5）得到白色固體4.8g，收率51.6%。ee值 93%。1H NMR (CDCl3, δ(ppm), TMS): 1.4~1.5(s, 9H), 1.8~2.0(m, 1H), 2.0~2.2(m, 1H), 3.0(s, 1H), 3.3~3.4(m, 1H), 3.6~3.7(m, 1H), 3.7~3.8(m, 2H), 3.8~3.9(m, 1H), 7.2~7.4(m, 5H).

89、見附錄一，圖1. Chiral HPLC analysis: Chiralpak AD-H, hexane/i-PrOH=90/10, UV 210nm, flow rate 1.0mL/min, tR=11.5 min(major), tR=8.5 min(minor). 見附錄一，圖2. </p><p>　　4.2.2 (2S,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯乙醇的制備</p><p>

90、;　　投上述白色固體4g（14mmol），DMSO 20ml，IBX 5.8g（21mmol）室溫下攪拌過夜（TLC跟蹤），待反應結束后過濾出IBX，濾液中加入8ml水，NaClO2 2.5g（21mmol）攪拌過夜（TLC跟蹤）。反應結束后用10mol% Na2SO3溶液淬滅至淀粉碘化鉀試紙不變藍。反應液用10mol%的NaOH溶液調節(jié)PH值在9～10，水相用MTBE洗滌3次，除去殘留的有機物。水相用2N HCl溶液調節(jié)PH值在2~3

91、，懸濁物用20mlEA萃取5次，無水MgSO4干燥，旋干溶劑得到白色固體31a1.2g，收率29.4%。取上述白色固體1g（3.4mmol），投入到15mlMTBE中，鼓自制HCl氣體，得到3-苯基-2-脯氨酸的鹽酸鹽，將該鹽酸鹽溶于5ml水中，用50mol% NaOH溶液調節(jié)PH值至中性，有白色固體析出，過濾出得化合物22 0.4g，收率57.1%。1H NMR (CDCl3, δ(ppm), TMS): 2.11～2.14(m, 1

92、H), 2.38(m, 1H), 3.37~3.53(m, 3H), 4.18~4.21(d, 1H), 7.29(m, 5H</p><p>　　4.2.3 N-Boc-(2S,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸的合成</p><p>　　投白色固體28a 4g（14mmol），DMSO 20ml，IBX 5.8g（21mmol）室溫下攪拌過夜（TLC跟蹤），待反應結束后過濾出IBX，將

93、濾液直接進行下一步反應，往濾液中加入1ml DBU，氮氣保護下攪拌24h，加入8ml水，NaClO2 2.5g（21mmol）攪拌過夜（TLC跟蹤）。反應結束后用10mol%Na2SO3溶液淬滅至淀粉碘化鉀試紙不變藍。反應液用10mol%的NaOH溶液調節(jié)PH值在9～10，水相用MTBE洗滌3次，除去殘留的有機物。水相用2NHCl溶液調節(jié)PH值在2~3，懸濁物用20mlEA萃取5次，無水MgSO4干燥，旋干溶劑得到白色固體31a1.4g

94、，收率34.3%。</p><p>　　4.2.4 (2S,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸的制備</p><p>　　原料用化合物31b 1g，制備方法同2.3.5，得到0.3g，收率42.8%。1H NMR 與(2S,3S)-3-苯基-2-脯氨酸一致。</p><p>　　4.3 (2S,3S)-3-苯基-2-四氫吡咯甲酸催化不對稱Mannich反應</

95、p><p>　　4.3.1 原料N,N-二芐基-1-甲氧基胺的制備</p><p>　　500ml三口燒瓶中加入250ml無水甲醇，19.7g（1mol）二芐胺，6g多聚甲醛，在室溫下攪拌2h，加入50g無水K2CO3和50g無水Na2SO4，繼續(xù)攪拌12h確保生成的水被完全吸收。反應結束后，將懸濁物通過墊有約50g的無水Na2SO4層的過濾裝置過濾出固體雜質，濾餅用150ml無水甲醇洗滌三次

96、，合并濾液得到乳液狀的混合物。濃縮干可以得到參雜著固體的油狀物。將該混合物用100ml無水乙醚洗滌三次，每次洗完都用帶有50g的無水Na2SO4層的過濾裝置過濾，直至得到澄清狀的液體，濃縮干便得到22.7g透明油狀物，收率94.2%。</p><p>　　1H NMR (CDCl3, 400 MHz，δ(ppm), TMS): 3.31 (d, 3H), 3.91(d, 4H), 4.11(d, 2H), 4.2

97、0~4.49(m, 10H). 13C NMR(CDCl3, 400 MHz, δ(ppm), TMS): 55.31, 55.66, 76.73, 77.05, 77.37, 85.34, 126.99, 128.25, 128.89, 139.23. IR(KBr)，v/cm-1:3061, 3028, 1569, 1951, 1602, 1494, 1453, 1366, 1155, 1071, 921, 742, 698. 1H

98、 NMR圖見附錄一，圖4；13C NMR圖見附錄一，圖5；IR圖見附錄一，圖6。</p><p>　　4.3.2 消旋體3-甲基-2-(N,N-二芐基胺甲基)-1-丁醇的合成</p><p>　　氮氣氛下，在50ml單口燒瓶中加入化合物33 0.024g（0.1mmol）， 醋酸0.1ml，化合物32 0.017g（0.2mmol），DMF20ml，室溫下攪拌24小時，加入甲醇5ml， N

99、aBH4 0.06g（0.15mmol），攪拌2小時，用飽和NH4Cl溶液淬滅，將反應液倒入分液漏斗中，用10ml乙醚醚萃取3次，合并有機相，用5ml飽和NaCl溶液洗3次，5ml飽和Na2CO3溶液洗3次，無水MgSO4干燥，過濾得到有機相，旋干得到微黃色油狀物。將粗產品用硅膠柱分離（石油醚：乙酸乙酯=10：1）得到無色透明液體0.027g。通過手性HPLC檢測顯示，得到保留時間分別為5.7min和6.8min的兩個面積相等的峰，說明

100、得到的化合物是一對消旋體。1H NMR (CDCl3, δ(ppm), TMS): 0.82~0.88(m, 6H), 1.49~1.50(m, 1H), 1.94(s, 1H), 2.51(d, 1H), 2.71(q, 1H), 3.14~3.18(d, 2H), 3.36~3.38(q, 1H), 3.74~3.76(d,1H),4.04~4.07(d, </p><p>　　4.3.3 (2R,3S)-3

101、-苯基-2-四氫吡咯甲酸催化不對稱Mannich反應</p><p>　　氮氣氛下，在50ml單口燒瓶中加入DMF 20ml，化合物33 0.024g（0.1mmol），23 0.04g（0.02mmol），室溫下攪拌2小時后加入化合物32 0.017g（0.2mmol），室溫下攪拌24小時，加入甲醇5ml， NaBH4 0.06g（0.15mmol），攪拌2小時，用飽和NH4Cl溶液淬滅，將反應液倒入分液漏斗中

102、，用10ml甲基叔丁基醚萃取3次，合并有機相，用5ml飽和NaCl溶液洗3次，5ml飽和NaCO3溶液洗3次，無水MgSO4干燥，過濾得到有機相，旋干得到微黃色油狀物。將粗產品用硅膠柱分離（石油醚：乙酸乙酯=10：1）得到無色透明液體0.028g。其ee值通過HPLC檢測得到兩個峰面積不相等的峰，通過峰面積的比例可以算出其ee值為40%。Chiral HPLC analysis: Chiralpak AD-H, hexane/i-PrO

103、H=90/10, UV 210nm, flow rate 1.0mL/min, tR=5.7 min, tR=6.8 min. 見附錄一，圖9.</p><p><b>　　參考文獻</b></p><p>　　Jacques J, Collet S, Wilen S H. Enantiomers, racemates and resolutions [M]. New

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