實(shí)施glp確保臨床用藥安全

1、實(shí)施GLP 確保臨床用藥安全,作者：吳秉純單位：黑龍江省中醫(yī)研究院,主要內(nèi)容：,一、GLP含義、目的、適用范圍及基本內(nèi)容二、藥物安全性評價項(xiàng)目和方法三、中藥新藥實(shí)施GLP中的幾個問題（重點(diǎn)）,一、GLP含義、目的、 適用范圍、基本內(nèi)容,GLP含義： 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范,簡稱GLP1、20世紀(jì)30年代的“磺胺藥事”；2、1935～1937年，美國用二硝基酚減肥引

2、起白內(nèi)障、骨髓抑制死亡177人；3、60年代的反應(yīng)停慘案，引起萬名嬰兒畸型。4、日本氯碘喹啉事件，造成千人失明或下肢癱瘓；5、美國婦女用黃體酮保胎，治療先兆流產(chǎn)，結(jié)果使600多名女嬰發(fā)生生殖器男性化等。,GLP含義,回顧歷史，上述藥害事件的發(fā)生就是由于當(dāng)時沒有進(jìn)行臨床前毒理觀察評價或沒有進(jìn)行充分、完善的毒理評價。藥害事件的嚴(yán)重教訓(xùn)，使人們認(rèn)識到必需運(yùn)用嚴(yán)格而科學(xué)的方法評價藥物的安全性，為此許多國家制定了GLP。我國1991年起

3、草GLP，1999年9月17日發(fā)布，10月1日起施行。,GLP目的,“為提高藥品非臨床研究的質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性，完整性和可靠性，保障人民用藥安全”國家食品藥品監(jiān)督管理局，制定本規(guī)范（GLP）。嚴(yán)格控制各種可能影響試驗(yàn)結(jié)果的主客觀因素，盡可能減少試驗(yàn)誤差，確保受試藥物安全性評價的科學(xué)性和可靠性；使我國新藥研究的安全性試驗(yàn)符合國際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。,GLP的適用范圍,（1）“本規(guī)范適用于為申請藥品注冊而進(jìn)行的非臨床研究”，主要應(yīng)用于藥品的

4、安全性試驗(yàn)。 1999年國家藥監(jiān)局制定發(fā)布《中藥新藥研究的技術(shù)要求》指出：“從事新藥安全性研究的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合GLP的要求，藥理研究也可參照實(shí)行”。,GLP的適用范圍,（2）美國FDA規(guī)定GLP適用于： 食品和色素添加劑 動物飼料添加劑 人用和獸用藥物 人用醫(yī)療器械 生物制品和醫(yī)用電子產(chǎn)品， 這些產(chǎn)品的安全性評價研究的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，均需符合GLP規(guī)定。,GLP的適用范圍,（

5、3）為了與國際接軌，我國制定GLP的適用范圍.從事新藥安全性研究的實(shí)驗(yàn) 與安全性評價有關(guān)的實(shí)驗(yàn) 從事中藥新藥制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的實(shí)驗(yàn)室也應(yīng)按GLP規(guī)定實(shí)施。,GLP的基本內(nèi)容,現(xiàn)行的GLP，共九章，31條，基本內(nèi)容可分為硬件和軟件兩部分。所謂硬件就是實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)方面 實(shí)驗(yàn)動物室 儀器設(shè)備 研究實(shí)驗(yàn)室 實(shí)驗(yàn)設(shè)施所謂軟件就是對從事安全性研究中心等非臨床研究機(jī)構(gòu)工作人員的素質(zhì)。 符合G

6、LP要求的五個條件 嚴(yán)格執(zhí)行SOP（共14個方面）。,GLP的基本內(nèi)容,建立符合GLP實(shí)驗(yàn)室必須遵循GLP基本原則：建立相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)施和配備相應(yīng)的儀器設(shè)備及維護(hù)保養(yǎng)條件；工作人員需經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)，具備完成所承擔(dān)研究工作所需知識結(jié)構(gòu)、工作經(jīng)驗(yàn)和業(yè)務(wù)能力等。應(yīng)建立質(zhì)量保證部門實(shí)驗(yàn)方案需經(jīng)專門負(fù)責(zé)人、研究室主任或主辦者簽字。,GLP的基本內(nèi)容,筆者認(rèn)為：從事安全性評價的非臨床研究機(jī)構(gòu)，一定要認(rèn)真學(xué)習(xí)國家藥監(jiān)局制定發(fā)布GLP，并

7、按其質(zhì)量管理規(guī)范要求進(jìn)行工作，這樣我國藥物安全性評價完全可以達(dá)到國際研究水平。達(dá)不到GLP資格認(rèn)證的安全性評價實(shí)驗(yàn)室，無法確保提高藥品非臨床研究質(zhì)量。,二、藥物安全性評價項(xiàng)目和方法,一般藥物安全性評價實(shí)驗(yàn)，可分為如項(xiàng)目：全身用藥毒性試驗(yàn)： 急性毒性試驗(yàn) 長期毒性試驗(yàn) 局部給藥： 刺激性 免疫毒性 溶血性等，特殊毒性試驗(yàn)： 致突變試驗(yàn) 生殖毒性

8、 致癌試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn),,上述藥物安全性評價項(xiàng)目和方法選擇主要根據(jù)不同類別新藥，不同給藥途徑和不同藥品作用性質(zhì)來選擇。 筆者認(rèn)為凡是其技術(shù)指導(dǎo)原則有的，都應(yīng)按有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，這些指導(dǎo)原則，研究的技術(shù)要求，雖不是法律文件，但具有法律規(guī)定性質(zhì)。,三、中藥新藥實(shí)施GLP中幾個問題。,（一）受試藥品（或稱受試藥物）來源 （二）進(jìn)行毒理學(xué)研究受試藥物采用制劑還是其原料藥？（三）受試藥品質(zhì)量穩(wěn)定問題（四）建議應(yīng)統(tǒng)一中藥毒性涵

9、義，開展對中藥毒性定級研究，逐步建立中藥毒性定級/分級標(biāo)準(zhǔn)。 這幾個問題與GLP實(shí)施的目的，確保安全性評價實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性，保障人民用藥安全有密切關(guān)系，,（一）受試藥品來源,中藥新研究技術(shù)要求： “處方固定、制備工藝及質(zhì)量標(biāo)本穩(wěn)定。” “供藥理與毒理研究用的樣品應(yīng)是經(jīng)中試研究的成熟工藝制備的產(chǎn)品” 。國家毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則要求： 受試藥物能充分代表臨床試驗(yàn)受試藥物和上市藥品，因此受試藥物一定采用

10、制備工藝穩(wěn)定，符合臨床試用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的中試產(chǎn)品。,（二）進(jìn)行毒理學(xué)研究受試藥物 采用制劑還是其原料藥？,受試藥物可采用制劑，也可用原料藥（提取物），兩者各有利弊，按具體情況而定。 用制劑做毒性試驗(yàn)，與臨床用藥更為相似，更合理。但由于制劑輔料的添加使灌胃不便，含藥量低，無法濃縮提高含藥量，因而，難于提高給藥劑量，為提高給藥劑量，口服固體制劑，可采用提取物進(jìn)行試驗(yàn)。,進(jìn)行毒理學(xué)研究受試藥物

11、 采用制劑還是其原料藥？,通過以往參加國家中藥新藥審評及參加省對申報項(xiàng)目原始資料進(jìn)行審核時，看到了不少申報單位采用口服固體制劑作為受試藥物，采用最大給藥容量、最大濃度進(jìn)行毒理學(xué)研究。得出結(jié)論是：該藥高劑量組與空白對照組比較，無明顯差異，未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)。上述結(jié)論欠妥，因?yàn)樗^高劑量，不是真正高劑量，僅是由于給藥容量，給藥濃度限制，則不能增加劑量。所謂未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)結(jié)論不是十分準(zhǔn)確的。,（三）受試藥品質(zhì)量穩(wěn)定

12、問題,如何保證受試藥品中所用原料中藥材質(zhì)量穩(wěn)定？如何保證受試藥品質(zhì)量穩(wěn)定、可控？ 如何保證中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定？關(guān)于制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）問題：,,保證中藥受試藥品質(zhì)量穩(wěn)定可控，是實(shí)施GLP、保障用藥安全的先決條件。如果供安全性評價的受試藥品質(zhì)量不穩(wěn)定，那么即使實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)完全符合GLP規(guī)范要求，毒性試驗(yàn)項(xiàng)目方法正確，完全按照SOP操作，所獲得試驗(yàn)結(jié)果，也不準(zhǔn)確。 因受試藥品質(zhì)量不穩(wěn)定可控，其試驗(yàn)結(jié)果不可能真正反映受試藥品安

13、全性。,1、如何保證受試藥品中所用原料 中藥材質(zhì)量穩(wěn)定？,“為保證中藥受試藥品/中藥新藥安全性有效性和質(zhì)量可控性，應(yīng)對原料進(jìn)行必要前處理包括鑒定與檢驗(yàn)、炮制與加工”等主要依據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)對原料進(jìn)行鑒定和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格后方可投料。 藥材鑒定內(nèi)容包括:來源、性狀、顯微、理化等，但主要為來源鑒定，確定它們的正確品種、學(xué)名。因?yàn)橹兴幤贩N是保證中藥質(zhì)量前提，品種不同，質(zhì)量常產(chǎn)生差異。,,“在完成藥材的鑒

14、定和檢驗(yàn)之后，應(yīng)根據(jù)處方對藥材的要求以及藥材質(zhì)地，特性不同和提取方法的需要，對藥材進(jìn)行必要炮制與加工，即凈制、切制、炮制、粉碎等?！?炮制具有多方面效果。單就毒性而言，合理炮制，可以降低藥物的毒性，而不合理的炮制又可能導(dǎo)致藥物的毒性增強(qiáng)。 從源頭原料（中藥材）抓中藥藥品質(zhì)量穩(wěn)定工作，從而達(dá)到受試藥品質(zhì)量穩(wěn)定。,2、如何保證受試藥品 質(zhì)量穩(wěn)定，可控？,對受試藥品，在保證其原料穩(wěn)定前提下：

15、確定能保證受試藥品質(zhì)量劑型；制定科學(xué)、合理、先進(jìn)、可行制備工藝；制定能確定反映和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量的受試藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性指標(biāo)，以保證受試藥品質(zhì)量的可控性和重現(xiàn)性。,,（1）要以臨床需要，藥物性質(zhì)，用藥對象與劑量等為依據(jù)，確定劑型。劑型是影響藥物毒性的因素之一。在相同劑量的前提下，同一藥物在不同劑型中，毒性強(qiáng)弱存在差異。 （2）制劑工藝也影響藥物毒性：同一藥物在不同劑型中，可能因制劑工藝不同其毒性存在差異，,3、如何保證中藥注射劑

16、質(zhì)量穩(wěn)定？,近些年來，中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)屢有報道 ，其不良反應(yīng)發(fā)生，已影響人民群眾用藥安全了。國內(nèi)專家認(rèn)為，除了病人個體差異，醫(yī)院條件等外，中藥注射劑質(zhì)量與不良反應(yīng)有很大關(guān)系，國家藥監(jiān)局領(lǐng)導(dǎo)講“為解決中藥注射劑安全性問題，必須解決注射劑質(zhì)量問題”。,,1999年制定《中藥注射劑研究技術(shù)要求》 2000年8月15日國家局印發(fā)《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求（暫行）》的通知指出：“為了加強(qiáng)中藥注射劑的質(zhì)量，確保中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定

17、、可控，在固定中藥材品種、產(chǎn)地和采收期的前提下，要制定中藥材有效部位或中間體、注射劑的指紋圖譜?！?,不久前，召開的“實(shí)施中藥注射劑指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)管理及技術(shù)要求工作研討會” ，國家局（任德權(quán)、謝世昌），藥典會（王志清、錢忠直、林瑞超），北大（果德安、屠鵬飛），清華（羅國安）等領(lǐng)導(dǎo)、國家專家參會講話。筆者在學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合國家局領(lǐng)導(dǎo)及有關(guān)專家講話，就如何確保中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定，可控？根據(jù)中藥注射劑特點(diǎn)再強(qiáng)調(diào)或重復(fù)說明3點(diǎn)：,（1）保證藥

18、材等原料質(zhì)量穩(wěn)定，可控。,中藥注射劑所用中藥材在確定品種，固定產(chǎn)地、藥用部位、采收期和加工炮制方法的前提下，制定中藥材和制劑的指紋圖譜，目前指紋圖譜已成為國際公認(rèn)的控制中藥/天然藥物質(zhì)量的有效手段。 處方中的藥材固定產(chǎn)地/基地（按《中藥材GAP》建設(shè)，按SOP規(guī)范生產(chǎn)、固定品種，如是多來源的，必須固定一種來源，保證制定標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定的指紋圖譜。,（2）統(tǒng)一和細(xì)化中藥注射劑制備工藝，嚴(yán)格工藝條件，可保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。,由于中藥材質(zhì)量尚不能

19、保證其質(zhì)量，加之其制劑工藝過程復(fù)雜，多樣性等，主要還要依據(jù)工藝條件細(xì)化，（如提取溶劑，溫度、時間、次數(shù)、藥材粒度，加溶劑量，容器設(shè)備等）從而使提取、制備工藝科學(xué)、合理而且必須是最佳穩(wěn)定工藝。在制備工藝中，還要增加中間體/半成品包括指紋圖譜在內(nèi)的完整質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,（3）建立能全面地反映出制劑內(nèi)在 質(zhì)量控制指標(biāo)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,如國外銀杏葉標(biāo)準(zhǔn)制劑、標(biāo)準(zhǔn)人參制劑其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的可控成分的種類數(shù)量之多，不僅可全

20、面反映制劑質(zhì)量，也為消費(fèi)者提供可靠的質(zhì)量保證。 世界公認(rèn)，中藥及其復(fù)方成分的復(fù)雜性是其療效物質(zhì)基礎(chǔ)，也是質(zhì)量評價的重點(diǎn)和難點(diǎn)，在現(xiàn)有研究手段和條件下，闡明中藥的有效成分則是極為困難，系統(tǒng)分析中藥的化學(xué)成分則是可行的。建立全面反應(yīng)所含成分的指紋圖譜，將更加有效體現(xiàn)中藥成分的復(fù)雜性，從而更好地評價中藥質(zhì)量。將有效地表證中藥質(zhì)量。,,為確保中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定、可控、中藥注射劑在確定中藥材品種、產(chǎn)地和采收期前提下，需制定中藥材、中間體、注射

21、劑的指紋圖譜。 口服固體制劑應(yīng)參考中藥注射劑進(jìn)行。從以上所述，不難看出，受試藥品藥學(xué)研究（制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）與其質(zhì)量穩(wěn)定、可控有密切關(guān)系，它關(guān)系到評價受試藥品安全性是否真實(shí)、可靠。因此，我認(rèn)為藥學(xué)研究實(shí)驗(yàn)均需按GLP規(guī)定實(shí)施。,5、關(guān)于制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）問題：,為評價藥品安全性，在實(shí)驗(yàn)室條件下，用實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行的各種毒性試驗(yàn)的非臨床研究實(shí)驗(yàn)室等，必需按GLP13個方面內(nèi)容，制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。應(yīng)按國家局制定發(fā)

22、布的有關(guān)中藥毒性實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求選擇實(shí)驗(yàn)動物。中藥藥理學(xué)研究及與安全性評價有關(guān)的藥學(xué)實(shí)驗(yàn)，我認(rèn)為也應(yīng)參考GLP，制定與本實(shí)驗(yàn)工作相適應(yīng)的SOP。,（四）建議應(yīng)統(tǒng)一中藥毒性涵義，開展對中藥毒性定級研究，逐步建立中藥毒性定級/分級標(biāo)準(zhǔn)。,為實(shí)施GLP，評價藥品安全性，要進(jìn)行毒性試驗(yàn)，其中急性毒性試驗(yàn)，主要目的是了解藥物單次或短時間內(nèi)多次給藥后，動物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度。如何了解新藥毒性的強(qiáng)度？如何區(qū)分毒性強(qiáng)度大?。坎?/p>

23、同毒性藥物毒性大小比較指標(biāo)是什么？ 這些問題系在通過毒性試驗(yàn)來評價中藥受試藥品安全性時遇到或需回答問題。,1、國內(nèi)外對化學(xué)物質(zhì)急性毒性分級標(biāo) 準(zhǔn)和化學(xué)毒物危害程度的分級：,WHO1997年頒布了化學(xué)物質(zhì)的急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)大、小鼠igLD50(mg/kg)大小，將化學(xué)物質(zhì)毒性分級為： 極毒（5000） 我國對職業(yè)性化學(xué)毒物危害程度頒布了分級標(biāo)準(zhǔn)（國家標(biāo)準(zhǔn)GB5044～85），以大鼠（igL

24、D50(mg/kg)為指標(biāo)，將其分為四級： 極度危害（500）,2、我國對中藥毒性分級：,《名醫(yī)別錄》將有毒藥物分大毒、有毒、小毒三級； 《本草綱目》則分大毒、有毒、小毒、微毒四級； 近代著作大多數(shù)按大毒、有毒、小毒三級標(biāo)注； 有人提出，與大毒、小毒相對應(yīng)的應(yīng)是中毒。前人主要根據(jù)服藥后急性毒性反應(yīng)來給藥物毒性定級。 大毒：中毒癥狀十分嚴(yán)重，容易造成死亡的藥； 有毒：中毒表現(xiàn)嚴(yán)重亦能致

25、死； 小毒：多服、久服后才出現(xiàn)中毒反應(yīng)的藥。,3、近代關(guān)于中藥毒性定級依據(jù),有人提出根據(jù)中毒劑量和中毒時間進(jìn)行定級有人提出依據(jù)有效量與中毒量之間范圍大小進(jìn)行分級《醫(yī)療用毒性管理辦法》規(guī)定的毒性藥品就是一些治療劑量與中毒劑量相近，使用不當(dāng)會使人中毒或死亡的藥品。這種以劑量作為毒性定級依據(jù)，比個人經(jīng)驗(yàn)定級客觀、科學(xué)。但因指標(biāo)未能量化，具體操作仍有一定難度。目前有人主張，以口服LD50大小作為毒性定級依據(jù)，其優(yōu)點(diǎn)把指標(biāo)量化，便于

26、操作，但藥物毒性定級僅考慮急毒是不夠的。,4、建議：,為了讓中藥走向世界，與國際接軌，應(yīng)該加強(qiáng)對中藥毒性定級研究，如中國藥典（一九九○年版）記載大毒中藥9種，有毒中藥31種，小毒中藥15種。區(qū)別大毒、有毒和小毒中藥科學(xué)定量依據(jù)是什么，目前尚無定量指標(biāo)。中藥毒性定級，盡管困難很大，需要做的工作較多，但中藥毒性定級指標(biāo)量化是今后努力方向。,5、應(yīng)統(tǒng)一中藥毒性涵義：,（1）關(guān)于毒性的涵義有二種觀點(diǎn)：一種為：毒性專指藥物對人體的毒害性，毒性藥

27、品就是容易引起毒性反應(yīng)的藥；毒性具有特殊性，只有部分藥物具有毒性，多數(shù)藥物不具毒性。另一種為：毒性具有普遍性，凡藥物均有毒；藥物之所以能祛邪治病，是因?yàn)榫哂心撤N偏性，這種偏性就是它們的毒性；“是藥三分毒”。,,持前種觀點(diǎn)認(rèn)為毒性專指藥物對人體的毒害性，引起毒性反應(yīng)的藥。正像有人說的，中藥一般都長期在臨床使用，有毒無毒早有定論，或有文獻(xiàn)記載。言外之意，未標(biāo)大毒、有毒、小毒中藥，就是無毒。 后一種觀點(diǎn)，認(rèn)為毒性具有普遍性，不存在絕對無

28、毒的藥。歷代醫(yī)書，把“有毒、無毒”中藥作為中藥藥性的一項(xiàng)重要內(nèi)容，今天看來，有毒無毒的提法不能反映藥物普遍具有的這種特性，以改稱“毒性”為宜。所謂毒性或稱具有毒性反應(yīng)藥品，應(yīng)指藥物劑量過大或用藥時間過長而引起的機(jī)體損害性反應(yīng)。,,筆者贊同毒性具有普遍性觀點(diǎn)，所謂有毒藥品（毒性藥品）或無毒中藥是否表現(xiàn)出毒性（對人體造成傷害，引起毒性反應(yīng)）以及毒性大小與其劑量大小、藥材品種、藥材質(zhì)量、炮制、給藥途徑；劑型與制備工藝、配伍、服藥方法，個體差異

29、等因素有關(guān)。如砒霜，如果用量在中毒量之下，也不會導(dǎo)致中毒。相反，那些一般認(rèn)為無毒的藥物（藥典未標(biāo)有大毒、有毒、小毒藥物），如果用量過大，也會導(dǎo)致中毒、甚至造成死亡。,,應(yīng)充分認(rèn)識在實(shí)驗(yàn)室條件下，用實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行毒性試驗(yàn)來評價中藥/中藥新藥安全性的必要性。藥品毒性具有普遍性，中藥（藥材、飲片、成藥）使用后，是否表現(xiàn)出毒性及毒性大小與多種因素有關(guān)。如中藥品種混亂，以偽代真，未經(jīng)炮制或不依法炮制，臨床用藥不當(dāng)?shù)鹊?。劑型與制劑工藝可影響藥物毒性，

30、用現(xiàn)代化制劑技術(shù)研制、生產(chǎn)的中藥制劑，其安全性更加不容忽視。所以，即使一個復(fù)方制劑中無有毒中藥，也不能認(rèn)為該制劑絕對安全。,,以上就是筆者“實(shí)施GLP確保臨床用藥安全”為題的中心發(fā)言。其主要目的，為評價藥品安全性，進(jìn)行毒性試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室必須具備符合GLP條件，介紹了影響毒性試驗(yàn)安全性評價有關(guān)因素，確保藥品安全性評價實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性，為臨床安全用藥/臨床前安全性藥理學(xué)評價提供導(dǎo)向。以上發(fā)言不一定正確，僅供參考，討論，敬請同