抗膽堿酯酶藥和膽堿酶復(fù)活藥zht

1、1,一、膽堿酯酶（cholinesterase, chE),真性膽堿酯酶膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙神經(jīng)元紅細(xì)胞對(duì)Ach特異性高底物：乙酰膽堿，乙酰 甲膽堿,假性膽堿酯酶神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞血漿肝、腎、腸對(duì)Ach特異性低底物：丁酰膽堿，乙酰膽 堿，琥珀酰膽堿，普魯卡因,2,,,帶負(fù)電荷的陰離子部位,絲氨酸羥基—酸性作用點(diǎn)組氨酸咪唑環(huán)—堿性作用點(diǎn),ACh季銨陽(yáng)離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部

2、位絲氨酸羥基與ACh羰基碳共價(jià)結(jié)合，形成Ach與AchE的復(fù)活物,ACh與ChE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；疌hE,乙酰化ChE迅速水解，分離出乙酸，并使AchE游離，使酶的活性恢復(fù),3,二、抗膽堿酯酶藥,抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用 。根據(jù)與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢分類：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明等）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類）,4,抗膽堿酯

3、酶藥作用機(jī)制,季胺陽(yáng)離子與AChE陰離子部位結(jié)合羰基炭與AChE酯解部位絲氨酸羥基共價(jià)結(jié)合,5,（一）易逆性抗AChE藥,【藥理作用】（-）AChE——ACh 1.M樣作用： 1）眼 縮瞳，眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣； 2）腺體分泌增加 3）平滑肌興奮 胃腸道、支氣管、泌尿道 4）心血管系統(tǒng) ：心率減慢，心輸出量減少等,6,【藥理作用】,2.N樣作用： 骨骼肌興奮——抗ACh

4、E藥+骨骼肌直接興奮作用；3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用： 興奮中樞，高劑量常引起抑制或麻痹,7,【臨床應(yīng)用】,2、腹氣脹和尿潴留——新斯的明 3、青光眼——毒扁豆堿 4、解救競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量中毒——新斯的明等 5、阿爾茨海默病——他克林 原發(fā)性癡呆癥：進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的 中樞

5、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,表現(xiàn)：受累骨骼肌極易疲勞；病因：抗Ach受體的抗體；處理：新斯的明等,1、重癥肌無力——新斯的明、吡斯的明、安貝氯胺,8,常用易逆性抗AChE藥,新斯的明毒扁豆堿,,,9,新斯的明,【作用特點(diǎn)】1.與酶結(jié)合后形成的氨基甲酰化膽堿酯酶水解較慢，故對(duì)酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢2.選擇性高骨骼肌 >胃腸道和膀胱平滑肌>心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌 * 抑制AChE * 直接激動(dòng)骨骼

6、肌細(xì)胞膜上的NM-R * 促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh3.本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對(duì)眼睛無明顯作用,10,4、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2-4h,5、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排,11,【臨床應(yīng)用】,1 重癥肌無力是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病病因：患

7、者血清中存在抗Ach受體的抗體，與Ach受體結(jié)合后，抑制Ach與受體的結(jié)合，從而發(fā)生神經(jīng)肌肉傳遞障礙表現(xiàn)：骨骼肌進(jìn)行性肌無力：眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸困難治療：皮下或肌內(nèi)注射科迅速改善癥狀，但一般采用口服給藥。,12,2 腹氣脹和尿潴留3 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速4 非除極化型肌松藥（筒箭毒堿）中毒,【臨床應(yīng)用】,13,【不良反應(yīng)】,禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻 尿路閉塞

8、 支氣管哮喘,膽堿能危象 (cholinergic crisis)：重癥肌無力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過緩、肌震顫和無力,14,毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品為從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已能人工合成本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。 作用機(jī)制：抑制AchE，使Ach

9、增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓,15,特點(diǎn)：1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥2、作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長(zhǎng)期用藥，病人不易耐受。,16,4、本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制5、本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，

10、大劑量中 毒時(shí)可引起呼吸麻痹。,17,18,依酚氯胺(edrophonium choride)特點(diǎn)：1、抗AchE作用較弱，但對(duì)骨骼肌的興奮作用快、強(qiáng)、短。5~15min后作用消失，故不作為治療用藥2、主要用于診斷重癥肌無力,19,方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未見藥效再靜脈注射8mg，出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮，提示為診斷陽(yáng)性(重癥肌無力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng)。

11、,,20,安貝氯銨(ambenonium chloride,酶抑寧) 特點(diǎn)： 抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者,21,加蘭他敏(galanthamine) 特點(diǎn)：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對(duì)重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎 (小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救,22,地美溴銨(demecarium bromi

12、de) 特點(diǎn)：抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60分鐘使瞳孔縮小，24h眼內(nèi)壓降低達(dá)高峰，可持續(xù)1周或9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者,23,他克林(tacrine)特點(diǎn)：1、口服胃腸道易吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個(gè)體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時(shí)間較長(zhǎng)，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease ，早老癡呆病)，使患者認(rèn)識(shí)能

13、力，定向能力改善，以改善認(rèn)識(shí)能力明顯。對(duì)輕中度患者較好,24,3、本品最常見和最嚴(yán)重的毒性為肝毒性，使ALT高，如出現(xiàn)黃疸時(shí)，應(yīng)立即停藥,25,常用抗AChE藥用途的比較,,,,,,,,26,醫(yī)療用藥類：乙硫磷、異氟磷 劇毒類：對(duì)硫磷、內(nèi)吸磷（LD50<10mg/kg）殺蟲劑類 高毒類：敵敵畏、甲胺磷（LD5010~100mg/kg） 中度毒類：樂果、敵百蟲（LD5

14、0100~1000mg/kg） 低度毒類：馬拉硫磷（LD501000~5000mg/kg）戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑類：沙林、梭曼，毒性極大,,（二）難逆性抗AChE藥－有機(jī)磷酸酯類,,,【分類】,27,有機(jī)磷農(nóng)藥屬有機(jī)磷酸酯或硫代磷酸酯類化合物，多呈油性或結(jié)晶狀，色澤由淡黃色至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。,毒物進(jìn)入人體的途徑：主要經(jīng)過消化道，呼吸道，皮膚粘膜三條途徑毒物的代謝：肝臟內(nèi)濃度最高毒物的排泄：24小時(shí)經(jīng)腎

15、臟排出，48小時(shí)完全排出體外據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)農(nóng)村和城鎮(zhèn)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒占急診中毒的49.1%，居各種中毒之首。在中毒死亡患者中，因有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致死者占83.6%。,有機(jī)磷農(nóng)藥——概述,28,抗膽堿酯酶作用機(jī)制,有機(jī)磷的磷原子親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具親核性的氧原子共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE,,可在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)“老化”：磷酰化AChE的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化AChE。此時(shí)復(fù)能劑也難

16、以使該酶活性恢復(fù)，須等待新的AChE出現(xiàn)才可水解Ach，此過程需幾周，故中毒后應(yīng)立即搶救,29,1.急性中毒,輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時(shí)有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴(yán)重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。死亡的主要原因?yàn)楹粑ソ?，繼發(fā)性心血管功能障礙,【中毒表現(xiàn)】,M樣癥狀（毒蕈堿樣）：M-R被激動(dòng)所表現(xiàn)的癥狀,N樣癥狀（ 煙堿樣 ）：N-R被激動(dòng)所表現(xiàn)的癥狀,30,M樣癥狀,眼：瞳孔縮?。ㄡ樇鈽樱⒁暳δ：?、眼痛

17、腺體：唾液腺、汗腺、支氣管腺體分泌增加 流涎、大汗淋漓、肺部濕羅音平滑肌：收縮痙攣 胃腸道—惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 呼吸道—胸腔緊縮感、呼吸困難 泌尿道—膀胱逼尿肌收縮，小便失禁心血管：心率減慢、心收縮力下降,31,N樣癥狀,N1-R：自主神經(jīng)節(jié)興奮 眼、腺體、平滑肌表現(xiàn)同M樣癥狀 心

18、血管系統(tǒng)表現(xiàn)NA能神經(jīng)效應(yīng)：血壓升高，收縮力增加N2-R：骨骼肌收縮，肌肉顫動(dòng)，抽搐，嚴(yán)重 的出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)制性痙攣，后期轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)肌無力,32,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,先興奮后抑制腦內(nèi)Ach增加→興奮、不安、驚厥→意識(shí)模糊、共濟(jì)失調(diào)、譫語(yǔ)、反射消失、昏迷、中樞性呼吸麻痹→血壓下降，呼吸消失,33,有機(jī)磷中毒臨床分級(jí),① 輕度中毒：M樣癥狀為主 頭暈，頭痛，惡心，嘔吐，出汗，胸悶，視力模

19、 糊，無力等，瞳孔可能縮小。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的70--50% ② 中度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀 除上述以外，肌束震顫，瞳孔縮小，輕度的呼吸 困難，大汗，流涎，腹痛，腹瀉，步態(tài)蹣跚，神 志清楚或模糊，血壓可以升高。 全血膽堿酯酶活力

20、下降到正常值的50—30% ③ 重度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀+中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔針尖大小， 肺水腫，全身肌束震顫，大小便失禁，呼吸衰竭。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的30%以下。,34,發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員中；表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，主要癥狀有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹

21、、多汗、偶有肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小無特效治療方法,2.慢性中毒,35,【中毒防治】,1.預(yù)防 :安全管理，自身防護(hù)2.診斷血中膽堿酯酶活性、毒物接觸史、中毒表現(xiàn)3.急性中毒的搶救 （1）清除毒物:脫離中毒環(huán)境，去除衣物 敵百蟲口服中毒不宜用堿性溶液洗胃敵百蟲在堿性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏對(duì)硫磷在高錳酸鉀溶液中氧化成毒性更強(qiáng)的對(duì)氧磷,皮膚清洗（溫水或肥皂水）洗胃（2%碳酸氫鈉溶液）導(dǎo)瀉（硫酸鎂）沖

22、洗眼睛（ 2%碳酸氫鈉溶液或0.9%生理鹽水）,36,（2）支持對(duì)癥治療：@重點(diǎn)維持正常心肺功能，保持呼吸道通暢：呼吸衰竭時(shí)，應(yīng)立即吸氧、吸痰，必要時(shí)行氣管插管、人工呼吸。有肺水腫者，使用阿托品的同時(shí)可給予糖皮質(zhì)激素、速尿。腦水腫時(shí)，使用脫水劑和糖皮質(zhì)激素。按心律失常類型及時(shí)應(yīng)用抗心律失常藥物@用地西泮控制驚厥@抗休克@維持水電解質(zhì)、酸堿平衡@保肝、抗生素等內(nèi)科綜合治療。@危重患者可輸新鮮血漿治療，以促進(jìn)血中毒素排出及

23、膽堿脂酶活力恢復(fù)。,37,（3）解毒藥物,1、M-R阻斷藥：阿托品 及早，足量，反復(fù)注射。 輕度：肌內(nèi)注射，0.5-1.0mg，2-3次/日 中度：肌內(nèi)或靜脈注射，1-3mg，每0.5-2h一次 重度：靜脈注射，1-3mg，每15-30min一次2、使用特效膽堿酯酶復(fù)活藥，恢復(fù)酶活性,,,對(duì)抗ACh的M樣作用，對(duì)N樣作用無明顯改善；大劑量阿托品還能阻斷神經(jīng)

24、節(jié)的NN受體，對(duì)抗有機(jī)磷酸酯類的神經(jīng)節(jié)興奮作用。阿托品也能部分解除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，使患者蘇醒,38,一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有：碘解磷定氯解磷定,,,膽堿酯酶復(fù)活藥,臨床常用,39,膽堿酯酶復(fù)活藥作用機(jī)制,正電荷的季銨氮與磷?；疉ChE的陰離子部位以靜電引力結(jié)合，進(jìn)而其肟基（＝N－OH）與磷?；疉ChE的磷酰基形成共價(jià)鍵,,,直接解毒作用：能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接接合，成為

25、無毒的磷酰化解磷定,40,氯解磷定,膽堿酯酶復(fù)活藥中的首選藥 穩(wěn)定，使用方便，可肌內(nèi)注射或靜脈給藥 作用極快，肌肉注射1~2分鐘即可生效，特別 適用于農(nóng)村基層使用和初步急救 復(fù)活A(yù)ChE的作用較強(qiáng)，約為碘解磷定的1.5倍 不良反應(yīng)較輕且價(jià)格低廉,41,【作用特點(diǎn)】 對(duì)骨骼肌作用最為明顯，明顯減輕N樣癥狀，能迅速制止肌束顫動(dòng)； 對(duì)M樣作用較差，需與阿托品聯(lián)合用藥 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀（如昏

26、迷）有一定改善， 可使昏迷病人迅速蘇醒，停止抽搐 效果因有機(jī)磷酸酯類不同而異： 療效較好：內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對(duì)硫磷 療效稍差：美曲膦酯、敵敵畏 無效：樂果【局限性】 不能直接對(duì)抗體內(nèi)積聚的ACh的作用，故應(yīng)與阿托品合用,42,碘解磷定（PAM),最早應(yīng)用的AchE復(fù)活藥，藥理作用與氯解磷定相似。水溶性低，不穩(wěn)定，久置釋放碘含碘，可引起口苦、咽痛及其他碘反應(yīng) 大劑量本身可抑制AchE,43

27、,解毒藥物的應(yīng)用原則,早期用藥：老化聯(lián)合用藥：?jiǎn)斡脽o法消除所有癥狀足量用藥： 阿托品：“ 阿托品化” AChE復(fù)活藥：N樣癥狀全部消失、膽堿酯酶活力為50%～60%時(shí)，可停藥，如再次出現(xiàn)上述癥狀和指征，應(yīng)該盡快補(bǔ)充用藥，再次給予首次用藥的半量重復(fù)用藥：,44,阿托品化 阿托品中毒神經(jīng)系統(tǒng) 意識(shí)清楚或模糊 澹妄，躁動(dòng)，幻覺，抽搐

28、，昏迷 皮 膚 顏面潮紅，干燥 紫紅，干燥 瞳 孔 由小 變大 極度散大 體 溫 37.3-37.5 ℃ 高熱 > 40 ℃ 心 率 ≤ 120次/分 脈搏快而有力 心動(dòng)