炎癥性腸病診治指南

1、炎癥性腸病的治療指南,,,炎癥性腸病的概念,炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease, IBD) —— 病因不清的慢性腸道炎癥，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC)克羅恩?。–rohn’s disease, CD),,臨床表現(xiàn)：腹瀉、腹痛、里急后重，全身及腸外表現(xiàn)結(jié)腸鏡： 直腸向上，彌漫分布，連續(xù)病變粘膜活檢：病變限于粘膜層鋇灌

2、腸： 意義漸小化驗(yàn)： 判斷活動(dòng)性術(shù)后病理：確診,潰瘍性結(jié)腸炎,目的,緩解疾病癥狀緩解粘膜炎癥維持疾病處于緩解狀態(tài)重建腸道粘膜屏障的平衡減少?gòu)?fù)發(fā)和并發(fā)癥提高患者的生存質(zhì)量,治療前的評(píng)估,診斷是否正確病變的部位和范圍疾病的嚴(yán)重度和活動(dòng)性腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥,疾病活動(dòng)指數(shù)的評(píng)估,Sutherland疾病活動(dòng)性指數(shù),,Journal of Gastroenterology and Hepatology， 20

3、06,活動(dòng)期UC治療方案嚴(yán)重度病變范圍遠(yuǎn)段 左半廣泛輕度 局部GCS/5-ASA局部GCS/5-ASA口服5-ASA +口服5-ASA（+ 局部治療）中度 局部GCS/5-ASA 口服5-ASA口服GCS （+ 口服5-ASA） + 局部治療（+ 局部治療）重度 局部GCS + 口服口服/靜脈GCS靜脈GCS

4、 5-ASA/GCS（+ 局部GCS）（+ 局部GCS） 難治性 加療程、劑量靜脈GCS/環(huán)孢素靜脈GCS/環(huán)孢素 口服GCS外科手術(shù)外科手術(shù),,,,,中華內(nèi)科雜志，2001,活動(dòng)期的誘導(dǎo)緩解治療,輕、中度直腸炎： 1.首選局部治療。對(duì)于輕度、中度的直腸炎患者優(yōu)先選用5-ASA栓劑，1g/d[EL1b, RG B]。另外也可選擇5-ASA泡沫灌腸劑[EL1b],栓劑>泡沫灌

5、腸劑[EL3, RG C] 2. 局部應(yīng)用5-ASA聯(lián)合口服5-ASA或局部應(yīng)用類(lèi)固醇激素的療效明顯優(yōu)于單一應(yīng)用[EL1b, RG B] 3. 單一口服5-ASA，療效很差[EL1b] 4. 局部應(yīng)用類(lèi)固醇激素可以作為二線用藥，用于那些不耐受局部應(yīng) 用5-ASA的患者,輕、中度左半結(jié)腸炎： 1. 口服5-ASA（>2g/d）[EL1a, RG A]＋局部應(yīng)用氨基水楊酸制劑[EL1b, RG B]為

6、首選治療方案 2. 局部應(yīng)用5-ASA或類(lèi)固醇激素也有一定療效，但效果不如聯(lián)合治療[EL1b, RG B] 3. 單一口服氨基水楊酸制劑，療效很差[EL1a, RG A] 4. 如果5-ASA不能獲得很好的療效，可以全身應(yīng)用皮質(zhì)激素[EL1b, RG C],5-ASA的適宜劑量:SASP 3-6g/天,美沙拉嗪 4-4.8g/天,巴柳氮 6.7g/天,奧沙拉嗪 2g/天,輕、中度廣泛性結(jié)腸炎：

7、 1. 口服5-ASA（>2g/d）[EL1a, RG A]＋局部應(yīng)用5-ASA[EL1b, RG A] 2. 單一口服氨基水楊酸制劑只能誘導(dǎo)少數(shù)患者緩解[EL1a, RG A] 3.如果5-ASA不能獲得很好的療效或那些已經(jīng)采用適當(dāng)?shù)木S持療法者，可以全身應(yīng)用皮質(zhì)激素[EL1b, RG C] 4. 重度廣泛性結(jié)腸炎患者，需住院治療[EL1b, RG B],重度結(jié)腸炎：

8、1. 應(yīng)住院靜脈應(yīng)用激素治療（甲強(qiáng)龍60mg/d、氫化可的松400mg/d）[EL1b, RG B],于治療的第三天對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià)（大便次數(shù)、CRP、腹部平片）[EL2b, RGB]。療程一般為5天 2. 對(duì)于不耐受激素或激素抵抗型UC患者，可單一靜脈應(yīng)用環(huán)孢素（2-4mg/kg/d）[EL1b, RG C] 3. Infliximab 5mg/kg 可以作為有效的救援療法[EL1b, RG B] 4. 如果治

9、療過(guò)程中病情惡化或經(jīng)7－10天的住院治療，病情無(wú)明顯緩解者，應(yīng)考慮結(jié)腸切除術(shù)[EL5, RG D],,,,Therapeutic Pyramid for Active UC,Severe,Moderate,Mild,,Surgery,Cyclosporine,Systemic Corticosteriods,Oral Steroids,Aminosalicylates,治療策略,Infliximab,Infliximab,Topical

10、 Steroids,AZA/6-MP,,,,,,,IV Steroids + Cyclosporine,Aminosalicylates?,,Surgery,Aza / 6-MP,,,Reversing the Therapeutic Pyramid Severe Ulcerative colitis,,有效的控制和維持良好的臨床過(guò)程減少并發(fā)癥減少藥物的副作用減少外科手術(shù)率,Infliximab,重度結(jié)腸炎并發(fā)癥的處理,1

11、.中毒性巨結(jié)腸 基本同重度結(jié)腸炎的治療，同時(shí)加用甲硝唑500mg tid。 治療中臨床、實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)資料提示病情加重者，應(yīng)盡快手術(shù)治療 2. 穿孔、出血 內(nèi)科治療無(wú)效，應(yīng)立即手術(shù)治療,其它,MTX抗生素肝素干擾素-ａ白細(xì)胞洗脫術(shù)其它生物制品：Adalimumab、Visilizumab、Alicaforsen、MLN-02、basiliximab、daclizumab,難治性直腸炎和遠(yuǎn)段結(jié)

12、腸炎,靜脈應(yīng)用類(lèi)固醇激素，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于難治性直腸炎和遠(yuǎn)段結(jié)腸炎，靜脈應(yīng)用類(lèi)固醇激素明顯快于且優(yōu)于口服藥物或局部藥物治療靜脈應(yīng)用類(lèi)固醇激素療效不佳時(shí)，可以嘗試應(yīng)用CsA、tacrolimus或 infliximab,Refractory distal colitis 口服激素6-8周治療后仍存在癥狀，病變部位局限在直腸或左半結(jié)腸者,激素依賴型活動(dòng)性UC,1. 首選硫唑嘌呤（2mg/kg/d）。研究發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤誘導(dǎo)激素依賴型活動(dòng)

13、性UC緩解的有效率明顯高于5-ASA2. infliximab 和手術(shù)治療也可考慮,Steroid-dependent colitis 停用激素3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者，或在維持疾病不復(fù)發(fā)的前提下，3個(gè)月內(nèi)激素用量不能減量至相當(dāng)于10 mg/d強(qiáng)的松的水平,激素(口服)抵抗型UC,1. 應(yīng)用免疫抑制劑：硫唑嘌呤或6－巰基嘌呤[EL1b, RG B] 2. 靜脈應(yīng)用激素、infliximab[EL1b, RG B] 或 calcineu

14、rin 抑制劑[EL3, RG C]也可考慮使用 3. 手術(shù)治療也應(yīng)列入考慮范圍,Steroid-refractory colitis 強(qiáng)的松0.75 mg/kg/d治療4周，疾病仍處于活動(dòng)狀態(tài)，不能緩解者,免疫抑制劑抵抗型UC,1. 手術(shù)治療：結(jié)腸切除術(shù)（更合適）2. Infliximab[EL1b, RG B]：沒(méi)有其禁忌癥時(shí),Immunomodulator-refractory colitis 合適劑量的免

15、疫抑制劑（硫唑嘌呤2–2.5mg/kg/d、6-巰基嘌呤0.75–1mg/kg/d）治療滿3個(gè)月，疾病仍處于活動(dòng)狀態(tài)或復(fù)發(fā)者,復(fù)發(fā)的治療,對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，通常使用初次誘導(dǎo)緩解的治療方案[EL5, RG D]對(duì)于早期復(fù)發(fā)者（<3月），最好開(kāi)始應(yīng)用硫唑嘌呤或6－巰基嘌呤,緩解期的維持治療,目標(biāo)：在不應(yīng)用類(lèi)固醇激素的前提下，維持疾病處于臨床水平[EL1, RG A]及內(nèi)鏡水平[EL2, RG B] 緩解狀態(tài)推薦所有患者

16、接受維持治療[EL1a, RG A]，間歇療法適用于少數(shù)病變局限的患者[EL5, RG D],維持治療的時(shí)間,1. 推薦長(zhǎng)期使用5-ASA進(jìn)行維持治療[EL3b, RG C]，長(zhǎng)期應(yīng)用5-ASA可以降低結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[EL4, RG D]2. 由于缺乏足夠的證據(jù)，應(yīng)用硫唑嘌呤或infliximab維持治療的周期尚未形成共識(shí),手術(shù)治療,絕對(duì)指征： 內(nèi)科治療無(wú)效的大出血、穿孔 明確的或高度懷疑癌變者相對(duì)指征：

17、 內(nèi)科最大劑量治療無(wú)效的重型結(jié)腸炎患者 伴巨結(jié)腸的重型結(jié)腸炎患者 病情頑固，內(nèi)科治療不能緩解者 不能耐受內(nèi)科治療藥物的副作用者,,UC患者的手術(shù),1/5患者需行結(jié)腸切除術(shù) 患病10年的手術(shù)切除可能19.4% 患病25年的手術(shù)切除可能 30% 男性、90年代后發(fā)病者手術(shù)可能性更大,癌變的檢測(cè),對(duì)病程8－10年以上的廣泛性結(jié)腸炎、全結(jié)腸炎和病程30－40年以上的左

18、半結(jié)腸炎患者，應(yīng)行檢測(cè)性結(jié)腸鏡檢查，每年1－2次。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有異性增生者，應(yīng)密切隨訪，如為重度不典型增生，一經(jīng)確認(rèn)，立即手術(shù)治療。,,IBD癌變的危險(xiǎn)因素,病變范圍 持續(xù)時(shí)間 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） 結(jié)腸癌家族史 倒灌性回腸炎 腸道炎癥嚴(yán)重性,UC治療的基本估計(jì),1、5-ASA為主藥療效40%-80%；2、遠(yuǎn)段UC局部治療有效，聯(lián)合治療更好；3、各種5-ASA制劑作用類(lèi)似，選擇依據(jù)患者耐受

19、性和價(jià)格；4、激素用于中重度UC，4周反應(yīng)率84%，緩解率54%； 1年后延遲反應(yīng)49%，激素依賴22%；5、Aza或6MP用于激素依賴或抵抗，主要用于維持治療； Cys短期反應(yīng)率80%，1年后手術(shù)率50%；6、內(nèi)科治療失敗率約40%,UC治療尚未解決的問(wèn)題,1、5-ASA維持治療的最佳劑量，量效關(guān)系？2、何種5-ASA對(duì)左半U(xiǎn)C療效更好？3、重度UC是否需用5-ASA？4、新的生物制劑？5、個(gè)體化治療，適時(shí)調(diào)

20、整6、外科手術(shù)的最佳時(shí)機(jī),,中國(guó)UC的自然史,復(fù)發(fā)率相似 向近端進(jìn)展過(guò)程相似 癌變可能少 PSC發(fā)生少 結(jié)腸切除少（病變輕，不愿手術(shù)？） 需要大量序貫研究,克羅恩病的治療,治療前的評(píng)估,疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重度 病變的部位和范圍 腸外并發(fā)癥 既往藥物治療的效果,疾病嚴(yán)重度判斷,輕度,中度,重度,,,,回盲部局限性活動(dòng)性克羅恩病,,,,,,,,,,結(jié)腸活動(dòng)性克羅恩病,輕度者選用5-ASA [EL1b, RG

21、 A]或全身應(yīng)用皮質(zhì)激素 [EL1a, RG A]中重度復(fù)發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）免疫調(diào)節(jié)劑[EL1a, RG B]頻繁復(fù)發(fā)者，皮質(zhì)激素＋免疫調(diào)節(jié)劑的方案抗-TNF制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療前，部分病人可考慮手術(shù)治療 [EL5, RG D],小腸廣泛性活動(dòng)性克羅恩病,全身應(yīng)用皮質(zhì)激素加巰基嘌呤或MTX [EL5, RG D]中重度復(fù)發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）AZA [EL5, RG D]合適的營(yíng)養(yǎng)輔助支持治療 [EL4, RG

22、 C]臨床表現(xiàn)提示預(yù)后不佳者，盡早應(yīng)用巰基嘌呤、MTX或抗-TNF制劑 [EL5, RG D]疾病早期，可考慮手術(shù)治療,食管、胃十二指腸性活動(dòng)性克羅恩病,PPI制劑[EL5, RG D]，必要時(shí)加用皮質(zhì)激素[EL4, RG C]、巰基嘌呤或MTX [EL4, RG C]重度或激素抵抗者，抗-TNF制劑 [EL4, RG D]伴梗阻癥狀者，可考慮內(nèi)鏡下擴(kuò)張術(shù)或手術(shù)治療 [EL4, RG C],抗-TNF制劑,有效性在誘導(dǎo)緩解方面

23、： IFX明顯優(yōu)于安慰劑: 81％ VS 17% N Engl J Med 1997 ADA明顯優(yōu)于安慰劑： 36% VS 12% Gastroenterology 2006 CTZ明顯優(yōu)

24、于安慰劑： 33％ VS 15% Gastroenterology 2005,所有抗-TNF制劑在療效、副反應(yīng)方面相當(dāng)，應(yīng)個(gè)體化選擇[EL5, RG D]一種抗-TNF制劑不耐受時(shí)，可換另一種抗-TNF制劑[EL1b, RG A]抗-TNF制劑治療失效時(shí)，可適當(dāng)增減劑量[EL5, RG D]或換用其他制劑[EL1b,

25、RG A],抗-TNF制劑小結(jié),,12周內(nèi)可判定抗-TNF制劑是否有效[EL3, RG C]抗-TNF制劑可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)會(huì)感染，應(yīng)特別護(hù)理[EL5, RG D]避免長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑加抗-TNF制劑，否則增加T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[EL4, RG D],Natalizumab （ anti-a4 integrin）Alicaforsen (anti-sense oligonucleotide to human ICAM1)Font

26、olizumab (anti-interferon-γ )Ustekinumab (anti-IL12/23 p40 ),其他生物制劑,克羅恩病的手術(shù)治療,,手術(shù)時(shí)機(jī),復(fù)雜的、伴并發(fā)癥的CD患者，疾病早期，手術(shù)是一種有效的治療手段 [EL4, RG D]復(fù)雜的、伴并發(fā)癥的CD患者，推薦多學(xué)科聯(lián)合討論交流合作 [EL4, RG D],手術(shù)治療與藥物治療,抗-TNF制劑治療中或治療后，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生明顯增加，未形成定論[EL3, RG

27、D]潑尼松龍20mg/d >6w，是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素[EL2b, RG B]手術(shù)期間，AZA可繼續(xù)安全應(yīng)用[EL2b, RG B],術(shù)后復(fù)發(fā)者,預(yù)防是關(guān)鍵 [EL1, RG A]，持續(xù)時(shí)間≧2年 [EL1b, RG B] ，所有患者術(shù)后應(yīng)戒煙 [EL1a, RG B]預(yù)防內(nèi)鏡下或臨床復(fù)發(fā)，巰基嘌呤優(yōu)于5-ASA和咪唑類(lèi)抗生素 [EL1, RG A]有早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素者，應(yīng)選用AZA或MP [EL3, RG C]回