主要組織相容性抗原系統(tǒng)

1、主要組織相容性抗原系統(tǒng),相關(guān)概念,組織相容性抗原（histicompatibility antigen): 代表個(gè)體特異性的引起抑制排斥反應(yīng)的同種異型抗原，叫～，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)（major histocompatibility antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為～，也叫主要組織相容性系統(tǒng)（major histocompatibility syst

2、em,MHS)。主要組織相容性抗原復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC): 編碼MHS的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為～。,基本特點(diǎn),MHS廣泛分布于人或動(dòng)物所有有核細(xì)胞的表面，化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白；MHS不僅參與移植排斥反應(yīng)，而且在機(jī)體免疫應(yīng)答過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用；MHS在不同物種動(dòng)物中的名稱不同，其中小鼠的MHS稱為H-2系統(tǒng)，人的MHS

3、稱為人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen,HLA)。MHC位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)等功能。MHC在不同物種中處于的染色體位置不同，其中小鼠的MHC又稱H-2復(fù)合體，位于17號(hào)染色體上，而人類的HLA則位于第6號(hào)染色體上。,HLA復(fù)合體及其編碼的產(chǎn)物,HLA位于6號(hào)染色體的短臂上，其分布范圍大約3600~4000 kb，含有至少10個(gè)基因位點(diǎn)；據(jù)其基因和編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和

4、功能的不同，將HLA復(fù)合體又分為三個(gè)區(qū)域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因區(qū)。Ⅰ類基因區(qū)包含A、B、C、E、F、G、H等位點(diǎn)；編碼化學(xué)結(jié)構(gòu)相似但抗原特異性不同的HLA-A、B、C肽鏈，作為HLA-Ⅰ類分子的重鏈，與15號(hào)染色體上β2微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過共價(jià)鍵結(jié)合后，成為HLA-Ⅰ類抗原。Ⅱ類基因區(qū)包含HLA-DP、DQ、DR和DN、DO、DM等亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)中又包含多個(gè)基因位點(diǎn)。每個(gè)亞區(qū)中的每個(gè)位點(diǎn)可以編碼不同的產(chǎn)物，這些產(chǎn)物兩兩之間呈非共

5、價(jià)鍵結(jié)合后共同組成HLA-Ⅱ類抗原。Ⅲ類基因區(qū)內(nèi)含眾多編碼血清補(bǔ)體成分和其它血清蛋白的基因，參與免疫應(yīng)答的不同階段。,,,HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗原的分子結(jié)構(gòu),,,HLA-Ⅰ類分子的三維空間構(gòu)型圖,,HLA-Ⅰ類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖,HLA－Ⅱ類分子的三維構(gòu)型圖,MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子抗原結(jié)合區(qū)的區(qū)別,HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布,HLA-Ⅰ類抗原的分布范圍： 廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞的表面，但在神經(jīng)細(xì)胞、成熟的紅

6、細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面沒有表達(dá)；也可以分泌型/可溶性HLA-Ⅰ類抗原的形式出現(xiàn)在血清、尿液、唾液、精液和乳汁等體液中。HLA-Ⅱ類抗原的分布： 主要存在于B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其它抗原呈遞細(xì)胞，以及胸腺上皮細(xì)胞和某些活化的T細(xì)胞表面；此外在血管內(nèi)皮細(xì)胞和精子細(xì)胞表面也有少量表達(dá)。,引起移植排斥反應(yīng)： HLA抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對(duì)移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。抗原呈遞作用： 外來抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝

7、取和處理后，必須與MHC- Ⅰ 、Ⅱ類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。制約免疫細(xì)胞間的相互作用－MHC限制性 只有當(dāng)表達(dá)有抗原肽－MHC復(fù)合物的APC，與起識(shí)別和反應(yīng)作用的T細(xì)胞表面所表達(dá)的MHC分子相同時(shí)，二者才能彼此作用而啟動(dòng)免疫應(yīng)答過程。其分子機(jī)制在于T細(xì)胞表面的TCR在識(shí)別抗原肽的過程中，其表面的CD4/CD8分子必

8、須同時(shí)識(shí)別APC上的MHC- Ⅱ/Ⅰ 類分子的Ig樣區(qū)。誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前T細(xì)胞的分化 在T細(xì)胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+、CD8+雙陽性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-Ⅰ或Ⅱ類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽性”細(xì)胞，這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽－MHC- Ⅰ/Ⅱ類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中沒有形成自身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對(duì)非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細(xì)胞。,HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原

9、的主要功能,抗原肽－MHC- I/II類分子復(fù)合物的三維圖像,MHC- I/II類分子抗原結(jié)合區(qū)與相應(yīng)抗原結(jié)合的三維圖像,MHC- I/II類分子抗原結(jié)合區(qū)與相應(yīng)抗原結(jié)構(gòu)結(jié)合的三維圖像,HLA在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用,HLA與同種器官移植的關(guān)系： 供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生>同胞兄妹>近親>遠(yuǎn)親>無親緣者。HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系： 多次接收輸血者會(huì)

10、發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。HLA與疾病的相關(guān)性： 群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標(biāo)志可用于疾病的輔助診斷、預(yù)測(cè)、分類及預(yù)后判斷。 帶有某種HLA型別不代表一定會(huì)患病。HLA異常表達(dá)與疾病的關(guān)系： HLA-Ⅰ類分子的表達(dá)降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；HLA

11、-Ⅱ類分子表達(dá)異常與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。,,HLA與疾病的相關(guān)性,免 疫 應(yīng) 答 概 述,機(jī)體接受抗原性異物刺激后，體內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞首先對(duì)抗原進(jìn)行加工、處理和呈遞，繼而抗原特異性淋巴細(xì)胞對(duì)呈遞的抗原進(jìn)行識(shí)別后，引起相應(yīng)的淋巴細(xì)胞發(fā)生活化、增值、分化，進(jìn)而產(chǎn)生一系列免疫效應(yīng)，從而將入侵的抗原性異物進(jìn)行排除的整個(gè)生理過程，稱為免疫應(yīng)答（Immune response)。,免疫應(yīng)答的類型： 體液免疫（B細(xì)胞介導(dǎo)）、細(xì)胞免疫（T細(xì)胞介

12、導(dǎo)）和免疫耐受（特異性無應(yīng)答）免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所： 主要場(chǎng)所為外周免疫器官（淋巴結(jié)和脾臟）免疫應(yīng)答的意義： 及時(shí)清楚外來異物，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，但不適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答也會(huì)造成機(jī)體的損傷。免疫應(yīng)答的過程： 感應(yīng)階段：指APC對(duì)抗原性異物的捕獲、加工處理和呈遞以及特異性淋巴細(xì)胞對(duì)呈遞抗原的識(shí)別。 反應(yīng)階段：識(shí)別抗原后的淋巴細(xì)胞在細(xì)胞因子的作用下發(fā)生活化、增值、分化為致敏淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的階段。 效應(yīng)

13、階段：指漿細(xì)胞分泌的抗體和致敏淋巴細(xì)胞釋放效應(yīng)性淋巴因子或直接發(fā)揮特異性細(xì)胞殺傷作用的過程。,免疫應(yīng)答的 基本過程和效應(yīng)機(jī)制,問題一：侵入機(jī)體的抗原是以原形的形式被識(shí)別并得以清除的嗎？問題二：抗原性異物被抗原呈遞細(xì)胞吞噬的意義是什么？問題三：體內(nèi)發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞是淋巴細(xì)胞，那么淋巴細(xì)胞同抗原呈遞細(xì)胞間的關(guān)系是什么？問題四：作為免疫效應(yīng)細(xì)胞的淋巴細(xì)胞在發(fā)揮免疫效應(yīng)的過程中是怎樣壯大自身的力量的？問題五：淋巴細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)的分子

14、基礎(chǔ)是什么？,了解T細(xì)胞必須同APC相互作用后才能活化的試驗(yàn)設(shè)計(jì),TH細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞間的相互作用,T細(xì)胞的活化需要雙信號(hào)的參與，這種活化是免疫效應(yīng)機(jī)制發(fā)生的基礎(chǔ)。第一信號(hào)：TH細(xì)胞表面的TCR識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞表面表達(dá)的抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子復(fù)合物后，在CD8/CD4分子同時(shí)識(shí)別MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子的輔助下，通過CD3分子將這種識(shí)別信號(hào)傳遞到胞內(nèi)。第二信號(hào)：抗原呈遞細(xì)胞表面的共刺激分子與T細(xì)胞表面表達(dá)的相應(yīng)共刺激分子受體相

15、互作用，可以產(chǎn)生T細(xì)胞活化的輔助信號(hào)。,,,T細(xì)胞必須在雙信號(hào)作用下才能活化的試驗(yàn)設(shè)計(jì),TCR結(jié)構(gòu)示意圖,CD4/CD8分子結(jié)構(gòu)示意圖,,參與第一信號(hào)的分子間相互作用示意圖,,第一信號(hào)分子對(duì)間作用的三維圖,II類分子參與的第一信號(hào)分子對(duì)間作用的三維圖,Ｔ細(xì)胞活化的第一信號(hào)途徑,APC,TCR識(shí)別抗原肽-MHC-I分子復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)示意圖,參與第二信號(hào)途徑的主要分子對(duì),,,雙信號(hào)參與下T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,注：T細(xì)胞活化的重要標(biāo)志之

16、一是胞內(nèi)某些能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生增殖的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)過程的啟動(dòng)，其中最重要的一個(gè)基因是IL-2,IL-2在T細(xì)胞活化和增值過程中的作用示意圖,,超抗原參與的T細(xì)胞活化的作用示意圖,B細(xì)胞與CD4+TH細(xì)胞間的相互作用,B細(xì)胞的雙重功能身份：抗體產(chǎn)生細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞。B細(xì)胞作為抗原呈遞細(xì)胞，其功能的發(fā)揮必須通過TH細(xì)胞的介導(dǎo)才能完成，二者的相互作用模式和機(jī)制同前述的APC和TH細(xì)胞間的作用機(jī)制是一樣的。B細(xì)胞作為抗體產(chǎn)生細(xì)胞，除了自身表達(dá)

17、的BCR識(shí)別結(jié)合并攝入抗原而產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號(hào)外，還必須有第二信號(hào)的參與。該信號(hào)的產(chǎn)生也是由共刺激分子對(duì)間的相互作用產(chǎn)生的，只是這些分子對(duì)分別位于B細(xì)胞和CD4+TH細(xì)胞上：即B細(xì)胞首先吞噬處理并呈遞抗原，繼而CD4+TH細(xì)胞識(shí)別此呈遞的抗原，同時(shí)提供導(dǎo)致該B細(xì)胞活化的共刺激信號(hào)，最后導(dǎo)致B細(xì)胞活化。這種處于活化狀態(tài)的B細(xì)胞，又在CD4+ TH細(xì)胞提供的細(xì)胞因子作用下發(fā)生增值和分化，稱為能產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。B細(xì)胞活化的共刺激分子