mhc主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

1、主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子（MHC),主要內(nèi)容： MHC的基因組成及定位 MHC的遺傳學(xué)特點(diǎn) MHC分子的分布、結(jié)構(gòu)與功能 HLA與醫(yī)學(xué)實(shí)踐,掌握： HLA的基因組成及定位 MHC的遺傳學(xué)特點(diǎn) MHC分子的分布、結(jié)構(gòu)與功能熟悉： HLA與醫(yī)學(xué)實(shí)踐的關(guān)系,20世紀(jì)初即發(fā)現(xiàn)組織不相容現(xiàn)象，即同一種屬不同個(gè)體間進(jìn)行正常組織或腫瘤移植會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)。其后證明，同

2、種異體間的排斥現(xiàn)象本質(zhì)上是一種免疫應(yīng)答，由細(xì)胞表面的同種異型抗原所誘導(dǎo)。這種代表個(gè)體特異性的抗原稱為組織相容性抗原。,至二十世紀(jì)中葉證實(shí)，機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)多達(dá)20個(gè)以上，其中引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原，引起較弱和緩慢排斥反應(yīng)的抗原稱為次要組織相容性抗原。在哺乳動(dòng)物，編碼主要組織相容性抗原的基因位于同一染色體上，是一組緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibil

3、ity complex, MHC）。不同種屬動(dòng)物的MHC及其編碼的抗原系統(tǒng)有不同命名，但其組成、結(jié)構(gòu)、分布和功能等相似。,小鼠MHC ( H-2復(fù)合體 )→ 編碼H-2抗原;人類MHC (HLA復(fù)合體) → 編碼HLA抗原;Dausset于1958年發(fā)現(xiàn)，腎移植后出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者血清中含有能與供者白細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的循環(huán)抗體。這些抗體所針對(duì)的靶分子即主要組織相容性抗原，其分布在人體所有有核細(xì)胞表面， 但因該抗原首先在白細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)，

4、并且白細(xì)胞是進(jìn)行此類抗原研究的最適宜材料，故稱之為人白細(xì)胞抗原（HLA）。,在所有脊椎動(dòng)物均已檢出MHC，而器官移植并非自然現(xiàn)象，提示MHC編碼產(chǎn)物的功能絕不僅僅是控制移植排斥反應(yīng)?，F(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為，MHC產(chǎn)物是參與抗原提呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子。TCR識(shí)別的配體就是抗原肽與MHC分子形成的抗原肽-MHC復(fù)合物。因此，MHC在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。,* 主要組織相容性復(fù)合體(MHC):即編碼主要組織相容性抗原的一組緊密

5、連鎖的基因群，定位于哺乳動(dòng)物某一染色體上特定區(qū)域，其編碼產(chǎn)物(MHC分子)不僅控制同種移植排斥反應(yīng)，而且參與抗原提呈和T細(xì)胞激活，在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。,第一節(jié) 人MHC的基因組成及定位 MHC基因復(fù)合體的特點(diǎn)之一為多基因性，按其定位和特點(diǎn)分為三類，即MHC-Ⅰ類、-Ⅱ類及-Ⅲ類基因。,一、人類 HLA復(fù)合體 人類MHC亦稱HLA (human leuko-cyte antigen)復(fù)合

6、體，位于第6號(hào)染色體短臂。,一、HLA復(fù)合體的基因組成全長3600kbp，239個(gè)基因座位中130個(gè)有功能。,（一）HLA-Ⅰ類基因區(qū),位于HLA復(fù)合體遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，該區(qū)存在多達(dá)122個(gè)Ⅰ類基因座位，根據(jù)編碼產(chǎn)物分布、功能及多態(tài)性不同，又可分為：（1）經(jīng)典HLA-Ⅰ類基因：HLA-A、HLA—B、HLA-C（2）非經(jīng)典HLA-Ⅰ類基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G* 編碼產(chǎn)物的組織分布有限；* 多態(tài)性有限。,（二）H

7、LA-Ⅱ類基因區(qū),位于HLA復(fù)合體著絲點(diǎn)一端，該區(qū)存在多達(dá)34個(gè)Ⅱ類基因座位，根據(jù)編碼產(chǎn)物分布、功能及多態(tài)性不同，又可分為：（1）經(jīng)典HLA-Ⅱ類基因：HLA-DQ、HLA—DR、HLA-DP,（2）非經(jīng)典HLA-Ⅱ類基因（抗原加工提呈相關(guān)基因),1）低分子量多肽（LMP）基因2）抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP）基因3）TAP相關(guān)蛋白（tapasin）基因4）HLA-DM基因、HLA-DO基因,（三）HLA-Ⅲ類基因區(qū),位于HLA-

8、Ⅰ、Ⅱ類基因之間，包括：（1）補(bǔ)體基因：C2、Bf、C4A、C4B（2）腫瘤壞死基因家族：TNF、LTA、LTB（3）熱休克蛋白基因家族：HSP70（4）21-羥化酶基因：CYP21A、CYP21B,二、小鼠H-2復(fù)合體 小鼠H-2復(fù)合體定位于第17號(hào)染色體，長度為0.5cM，依次為K、I、S、D/L四個(gè)區(qū)域。,第二節(jié) MHC的遺傳特點(diǎn) 一、MHC多態(tài)性 多態(tài)性(polymorphism)指同

9、一基因座位上存在兩個(gè)以上等位基因，且變異型在群體中的基因頻率大于1%。 MHC是哺乳動(dòng)物體內(nèi)多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。,（一）MHC多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制1．復(fù)等位基因 (multiple allele) 在群體中，位于同一基因座的不同基因系列即為復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的多數(shù)基因座均有復(fù)等位基因，此乃形成HLA基因多態(tài)性最根本的原因。 HLA復(fù)合體中已發(fā)現(xiàn)的復(fù)等位基因達(dá)3477個(gè)，抗原特異性數(shù)為165個(gè)。,Gene

10、 A B C E F G H J K L Alleles 225 444 111 6 1 15 0 0 0 0,MHC-I類基因多態(tài)性,Gene DRA DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9 Alleles 2 293 1

11、 32 10 15 3 2 1 1,Gene DQA1 DQB1 DQA2 DQB2 DQB3 DOA DOB DMA DMB Alleles 22 47 0 0 0 8 8 4 6,Gene

12、 DPA1 DPB1 DPA2 DPB2 TAP1 TAP2 LMP2 LMP7 Alleles 20 96 0 0 6 4 0 0,MHC-II類基因多態(tài)性,2．共顯性(co-dominant)表達(dá),即兩條染色體同一基因座每一等位基因均為顯性基因，均能編碼特異性抗原。此乃HLA表型

13、多態(tài)性的重要機(jī)制。,（二）MHC多態(tài)性的意義1．賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境 2．實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制3．使MHC成為個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志 4．增加了尋找合適同種器官移植供者的難度,二、單元型（單體型）遺傳,單元型(haplotype)：HLA基因在一條染色體上的組合稱為單元型，在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型，其表達(dá)的HLA抗原特異性型別稱為表型。 HLA單元型遺傳：在遺傳過程中，HLA單元型作為整體由親代遺

14、傳給子代。 意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。,三、連鎖不平衡MHC等位基因的頻率，指群體中攜帶某一等位基因的個(gè)體數(shù)目與攜帶該基因座各等位基因個(gè)體數(shù)目總和的比例。對(duì)于HLA復(fù)合體，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型的頻率應(yīng)等于組成該單元型各等位基因頻率的乘積。但實(shí)際上，HLA各座位的等位基因并非完全隨機(jī)組成單元型。某些等位基因比其它等位基因更多或更少地連鎖在一起，即出現(xiàn)連鎖不平衡。例如，北歐白人中HLA-A

15、1和HLA-B8頻率分別為0.17和0.11。若隨機(jī)組合，則單元型A1-B8的預(yù)期頻率為0.17*0.11=0.019，但實(shí)際頻率是0.088，即單元型A1-B8連鎖不平衡。,HLA復(fù)合體中已發(fā)現(xiàn)50余對(duì)等位基因顯示連鎖不平衡，其產(chǎn)生機(jī)制和意義不清楚，可能與自然選擇有關(guān)。,第三節(jié) HLA分子分布、結(jié)構(gòu)與功能,一、HLA-I類抗原是由第6號(hào)染色體相應(yīng)HLA-I類基因編碼的α鏈與第15號(hào)染色體編碼的β2m非共價(jià)結(jié)合的糖蛋白。α鏈由胞外

16、區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成，胞外區(qū)進(jìn)一步分為α1、α2和α3三個(gè)功能區(qū)。Β2m無多態(tài)性，以非共價(jià)鍵與α3功能區(qū)連接。,1．可分為四個(gè)功能區(qū) (1)肽結(jié)合區(qū) (2)Ig樣區(qū) (3)跨膜區(qū) (4)胞漿區(qū) 2．組織分布,HLA-I類分子結(jié)構(gòu),α鏈：43KDa,β鏈：12KDa,二、HLA-II類抗原是由HLA-II類基因編碼的α鏈和β鏈以非共價(jià)連接的糖蛋白。α鏈和β鏈均由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。胞外區(qū)各含兩個(gè)功能區(qū)α

17、1、α2和β1、β2。,1. 也分為四個(gè)功能區(qū) (1) 肽結(jié)合區(qū) (2) Ig樣區(qū) (3) 跨膜區(qū) (4) 胞漿區(qū)2. 組織分布,MHC-II類分子結(jié)構(gòu),α鏈：34KDa,β鏈：29KDa,MHC分子,二、MHC分子的功能（一）參與加工與遞呈抗原：MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽 →形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→以MHC限制性的方式供T細(xì)胞識(shí)別→啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。,MHC分子的肽結(jié)合溝,等位基因多

18、態(tài)性集中于肽結(jié)合區(qū),錨著殘基,* 錨著殘基 與MHC結(jié)合成復(fù)合物的抗原肽往往帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上專司和MHC分子肽結(jié)合槽相結(jié)合的位點(diǎn)，稱為錨著殘基。* 錨著位前者對(duì)應(yīng)的MHC氨基酸殘基稱為錨著位。,1．抗原肽與MHC分子相互作用及其意義：抗原肽借助錨著殘基與MHC分子抗原結(jié)合槽結(jié)合；不同MHC等位基因產(chǎn)物，其抗原結(jié)合槽結(jié)構(gòu)存在差異，從而決定其選擇性結(jié)合不同的抗原肽；能夠與同一型MHC分子結(jié)合的抗原肽，其錨著位和錨

19、著殘基往往相同或相似。,2．抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn)1）專一性：特定的MHC分子憑借所需要的錨著殘基選擇性結(jié)合抗原肽，使二者的結(jié)合具有一定程度的專一性。2）包容性：一類MHC分子可識(shí)別并結(jié)合含有共同基序的一群抗原肽。3）決定個(gè)體對(duì)抗原應(yīng)答強(qiáng)度的差異性 * 不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位； * 同一MHC與不同抗原肽結(jié)合親合力不同。,,（二）參與T細(xì)胞限制性識(shí)別,MHC型別相同，但抗原不同 ?不識(shí)別,抗

20、原相同，但MHC型別不同 ?不識(shí)別,抗原X特異性的TCR與APC之間MHC型別相同 ?識(shí)別,（三）參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育 T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育涉及復(fù)雜的選擇過程，無論是陽性選擇或陰性選擇，均有賴于MHC-Ⅰ類和Ⅱ類分子參與（詳見第 九章）。,（四）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng),（五）參與免疫應(yīng)答的遺傳控制,第四節(jié) HLA與醫(yī)學(xué)實(shí)踐（一）HLA與同種器官移植、輸血反應(yīng)及母胎關(guān)系,,,,,,,,,,,上海大學(xué)生接受造血干

21、細(xì)胞移植手術(shù),HLA與同種器官移植,器官移植移植物存活很大程度上取決于供、受者HLA型別是否匹配。腎臟移植中，各HLA基因座匹配的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A。骨髓移植中，為預(yù)防移植物抗宿主病，一般選擇HLA全相同者作為供者。,HLA與輸血反應(yīng),多次接受輸血的患者體內(nèi)可產(chǎn)生抗HLA抗體，從而導(dǎo)致非溶血性輸血反應(yīng)。理論上，對(duì)多次接受輸血的患者應(yīng)盡量選擇HLA相同的供血者。,HLA與母胎耐受,滋養(yǎng)層細(xì)胞表面不表達(dá)經(jīng)

22、典I類分子。滋養(yǎng)層細(xì)胞表面可表達(dá)非經(jīng)典I類分子，它們可與母體NK細(xì)胞或CTL細(xì)胞表面KIR結(jié)合，抑制對(duì)胚胎細(xì)胞的殺傷作用。,,（二）HLA 與疾病關(guān)聯(lián),迄今已發(fā)現(xiàn)50余種人類疾?。ǘ酁槊庖呦嚓P(guān)性疾?。┡cHLA關(guān)聯(lián)。分析HLA與疾病的相關(guān)性不僅有助于某些疾病的診斷，而且對(duì)了解疾病的發(fā)病機(jī)制有重要意義。,（三）HLA 分子表達(dá)異常與疾病的發(fā)生,1．HLA -Ⅰ類分子表達(dá)降低與惡性 腫瘤 2．HLA -Ⅱ類分子異常表達(dá)與自身