臨床醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析2015

1、臨床醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析,主 講 人：黃品賢所在部門(mén)：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室聯(lián)系方式：hpx8388@163.com聯(lián)系電話(huà)：51322156網(wǎng) 址：http://cc.shutcm.edu.cn,統(tǒng)計(jì)分析,臨床醫(yī)學(xué)研究的過(guò)程,講座內(nèi)容,一、臨床醫(yī)學(xué)研究的數(shù)據(jù)管理二、臨床醫(yī)學(xué)研究的統(tǒng)計(jì)分析三、臨床數(shù)據(jù)資料常見(jiàn)的統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)用問(wèn)題,一、臨床醫(yī)學(xué)研究的數(shù)據(jù)管理,,,臨床數(shù)據(jù)管理(Clinical Data M

2、anagement，CDM),定義：是利用計(jì)算機(jī)技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)技術(shù)等對(duì)醫(yī)學(xué)研究中獲取的及時(shí)、可靠、完整和準(zhǔn)確的大量數(shù)據(jù)進(jìn)行及時(shí)填寫(xiě)、醫(yī)學(xué)編碼、雙人雙錄、一致性審查、疑問(wèn)校正、盲態(tài)審核、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和鎖定等全過(guò)程。,,,,,臨床數(shù)據(jù)管理(Clinical data management，CDM),目的：保證臨床研究過(guò)程的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，資料收集的真實(shí)可靠，資料存放的安全有序；將數(shù)據(jù)庫(kù)文件按預(yù)先制定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，最終得到真實(shí)、可信的研究

3、結(jié)論。CDM應(yīng)在設(shè)計(jì)研究方案與CRF時(shí)就體現(xiàn)數(shù)據(jù)的采集與管理。數(shù)據(jù)管理貫穿于臨床研究的各個(gè)環(huán)節(jié)。,,,在進(jìn)行臨床醫(yī)學(xué)研究之前，必須制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃（Data Management Plan，DMP）。 臨床數(shù)據(jù)管理計(jì)劃包括：CRF的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)接收與錄入、數(shù)據(jù)核查、數(shù)據(jù)疑問(wèn)管理方式、數(shù)據(jù)存檔、數(shù)據(jù)盲態(tài)審核、數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定、數(shù)據(jù)備份與保存、 數(shù)據(jù)保密及受試者個(gè)人私密性的保護(hù)。,臨床數(shù)據(jù)管理(Clinical data

4、management，CDM),臨床數(shù)據(jù)管理計(jì)劃,指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細(xì)的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量錄入數(shù)據(jù)的自動(dòng)控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)),數(shù)據(jù)疑問(wèn)管理方式及日志每個(gè)階段數(shù)據(jù)管理的報(bào)告質(zhì)量控制的細(xì)節(jié)，數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的修改或補(bǔ)充時(shí)間表數(shù)據(jù)管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)管理的中期報(bào)告,臨床數(shù)據(jù)管理流程,,數(shù)據(jù)

5、產(chǎn)生的過(guò)程,研究者填寫(xiě)CRF表監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位根據(jù)CRF建立錄入程序雙人雙份獨(dú)立錄入核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問(wèn)表（DQF)監(jiān)察員將DQF交研究者復(fù)核并回答數(shù)據(jù)庫(kù)修改并核查不良事件及合并用藥編碼盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計(jì)分析人員）,CRF,臨床數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員,課題負(fù)責(zé)人研究者監(jiān)察員數(shù)據(jù)管理員合作研究組織,臨床數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員,課題負(fù)責(zé)人：數(shù)據(jù)質(zhì)量的最終責(zé)任人。明確研究方案制定數(shù)據(jù)質(zhì)量管理

6、評(píng)價(jià)程序制定數(shù)據(jù)質(zhì)量管理計(jì)劃與操作指南設(shè)立稽查部門(mén)并進(jìn)行定期系統(tǒng)性檢查組織培訓(xùn),臨床數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員,研究者確保CRF或其他記錄的數(shù)據(jù)及時(shí)、完整與準(zhǔn)確確保CRF上的數(shù)據(jù)與病歷的源數(shù)據(jù)一致，并必須對(duì)其中的任何不同給出解釋研究者可能犯的錯(cuò)誤違反研究方案，如錯(cuò)誤的訪(fǎng)視時(shí)間源數(shù)據(jù)錄入CRF時(shí)錯(cuò)誤實(shí)驗(yàn)室儀器人為測(cè)量誤差研究者造假,臨床數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員,監(jiān)察員應(yīng)根據(jù)源文檔核查CRF上的數(shù)據(jù)，一旦發(fā)現(xiàn)有錯(cuò)誤或差異，應(yīng)通知研究者，

7、以確保所有數(shù)據(jù)的記錄和報(bào)告正確和完整。臨床監(jiān)查中常見(jiàn)問(wèn)題知情同意書(shū)缺失或簽署存在問(wèn)題無(wú)原始病歷或原始病歷中無(wú)記錄（缺失或不全）CRF填寫(xiě)空缺、錯(cuò)誤或不規(guī)范不良事件的記錄不完整檢驗(yàn)結(jié)果不能溯源（實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、心電圖、X光片等）,臨床數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員,數(shù)據(jù)管理員參與設(shè)計(jì)CRF建立和測(cè)試邏輯檢驗(yàn)程序?qū)RF作錄入前的檢查對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行邏輯檢查數(shù)據(jù)的有效性、一致性、缺失和正常范圍等對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題應(yīng)及時(shí)清理（通過(guò)比對(duì)或向研究者

8、發(fā)放數(shù)據(jù)質(zhì)疑表（Query）而得到解決。）參加臨床研究者會(huì)議，為研究團(tuán)隊(duì)及時(shí)提出改善與提高數(shù)據(jù)質(zhì)量的有效措施。,合同研究組織（Contract Research Organization，CRO）國(guó)際臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理首先要符合“人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議-臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”(ICH-GCP, International Conference on Harmonization of Technical Requirement

9、s for Registration of Pharmaceuticals for Human Use-Good Clinical Practice）的原則性要求。,臨床數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員,合同研究組織（CRO）ICH-GCP指出課題可以將部分或全部數(shù)據(jù)管理委托給一個(gè)CRO，但是，申報(bào)者依然是數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任人。CRO應(yīng)當(dāng)實(shí)施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。申報(bào)者與CRO需簽訂有效合同，在合同中需明確雙方的責(zé)、權(quán)、利。申報(bào)者必要時(shí)應(yīng)對(duì)C

10、RO進(jìn)行相關(guān)的培訓(xùn)，以保證其所提供的服務(wù)符合申報(bào)者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。申報(bào)者需與CRO進(jìn)行即時(shí)有效的管理、溝通和核查，以確保其遵守共同商定的流程的要求。申報(bào)者的質(zhì)量管理計(jì)劃中必須包括CRO的質(zhì)量管理信息，同時(shí)必須明確流程和期望結(jié)果。,臨床數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員,核查與疑問(wèn)管理,數(shù)據(jù)核查計(jì)劃數(shù)據(jù)核查程序疑問(wèn)表(Data Query Forms，DQF)的產(chǎn)生DQF的回答DQF的返回及處理,監(jiān)查,數(shù)據(jù)核查目的,核查人員對(duì)CRF表中的各個(gè)指標(biāo)的

11、數(shù)值和相互關(guān)系根據(jù)臨床試驗(yàn)方案要求進(jìn)行核查，對(duì)于缺失、邏輯矛盾、有誤或不能夠確定的數(shù)據(jù)，以疑問(wèn)表的形式由臨床試驗(yàn)監(jiān)查員傳遞給臨床試驗(yàn)中心，由研究者對(duì)疑問(wèn)做出回答。,數(shù)據(jù)核查計(jì)劃,按CRF頁(yè)碼和各頁(yè)數(shù)據(jù)項(xiàng)內(nèi)容順序撰寫(xiě)。數(shù)據(jù)項(xiàng)核查條件統(tǒng)一描述數(shù)據(jù)庫(kù)的所有數(shù)據(jù)均需描述核查條件應(yīng)描述各數(shù)據(jù)項(xiàng)的核查范圍和發(fā)疑問(wèn)或確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完成相同的頁(yè)，可合并撰寫(xiě)(如各訪(fǎng)視內(nèi)容) 核查計(jì)劃傳遞給申報(bào)人，申報(bào)人審核并提出修改意見(jiàn)核查計(jì)劃簽字后方生效,

12、數(shù)據(jù)核查程序,核查程序是根據(jù)數(shù)據(jù)檢查計(jì)劃，可在SAS 環(huán)境下按數(shù)據(jù)核查計(jì)劃內(nèi)容編寫(xiě)的核查程序；也可利用EpiData的Check功能檢查；也可通過(guò)數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)輸入平臺(tái)進(jìn)行核查。主要檢查CRF表中數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等問(wèn)題。程序核查后人工校對(duì)。,,,,數(shù)據(jù)的差異性檢驗(yàn),,原始數(shù)據(jù)的錄入和導(dǎo)出,數(shù)據(jù)疑問(wèn)的查找,數(shù)據(jù)疑問(wèn)常見(jiàn)類(lèi)型,補(bǔ)充： 病例報(bào)告表中有缺失的項(xiàng)目，或字跡不清楚的數(shù)據(jù)。確認(rèn)：入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)：實(shí)驗(yàn)室檢查：多中

13、心提供的正常值范圍不一致時(shí)需要對(duì)觀察指標(biāo)進(jìn)行臨床意義的判斷。時(shí)間的確認(rèn)：所填寫(xiě)的時(shí)間不在研究時(shí)間范圍內(nèi)；或所填寫(xiě)的訪(fǎng)視時(shí)間不在方案要求的訪(fǎng)視時(shí)間窗內(nèi)。合并用藥的確認(rèn)：填寫(xiě)數(shù)據(jù)與各訪(fǎng)視所填內(nèi)容有矛盾；使用了方案中明確禁止的藥物，藥物名稱(chēng)無(wú)法編碼的。不良事件的確認(rèn)：填寫(xiě)數(shù)據(jù)與各訪(fǎng)視所填內(nèi)容有矛盾；各項(xiàng)之間的邏輯關(guān)系有矛盾；判定為嚴(yán)重不良事件。不良事件描述不清楚，無(wú)法做編碼的。,DQF的提問(wèn)方式,XXXXX臨床研究數(shù)據(jù)疑問(wèn)表編號(hào)：QX

14、XX 隨機(jī)號(hào)：XXX 發(fā)出日期： 年 月 日1. X 項(xiàng)數(shù)據(jù)缺失，請(qǐng)補(bǔ)充。2. 出生日期： XXXX 年 XX 月 XX 日，請(qǐng)確認(rèn)。3. WBC測(cè)定值為：11x109/L,臨床意義為“正?！?，請(qǐng)確認(rèn)。4. 訪(fǎng)一時(shí)間為： XXXX 年 XX 月 XX 日，訪(fǎng)二時(shí)間為 ：XXXX 年 XX 月 XX 日，不在時(shí)間窗內(nèi)，請(qǐng)確認(rèn)。5. 不良事件：“XXXX”，為方便編碼，請(qǐng)進(jìn)一步詳細(xì)描述。研

15、究者簽名： 日期： 年 月 日,DQF的回答,根據(jù)問(wèn)題，查閱原始資料和CRF表所填內(nèi)容，慎重回答。如果某一數(shù)據(jù)的修改，會(huì)影響其它數(shù)據(jù)時(shí)，請(qǐng)一并回答。,疑問(wèn)表修改說(shuō)明,1.疑問(wèn)表是由XXXXX大學(xué)數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出2.疑問(wèn)僅是數(shù)據(jù)管理人員對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢(xún)問(wèn)，希望研究者給予明確答復(fù)3.數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答4.研究者如果認(rèn)為數(shù)據(jù)無(wú)錯(cuò)誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"√&q

16、uot;，并簽名確認(rèn)5.研究者如果認(rèn)為數(shù)據(jù)確實(shí)有錯(cuò)誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并注明錯(cuò)誤形成原因，簽名確認(rèn)6.疑問(wèn)表中所列參考值范圍如果不符，以化驗(yàn)單上注明的為準(zhǔn)7.如果定性指標(biāo)在CRF上已編號(hào)，例如 1=正常 2=異常無(wú)臨床意義 3=異常有臨床意義 4=未查，回答時(shí)使用相應(yīng)的編號(hào),編碼(Coding),為便于統(tǒng)計(jì)分析，將研究者填寫(xiě)的合并用藥和不良事件根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化處理的過(guò)程。不良事件編碼

17、 1. 如將上感、感冒等統(tǒng)一編碼為上呼吸道感染 2. 如將惡心嘔吐拆分編碼為“惡心”和“嘔吐”合并用藥編碼(按藥品通用名編碼) EPIAO、羅可曼、利血寶和濟(jì)脈欣等均編碼為“紅細(xì)胞生成素”,患者數(shù)據(jù)列表中止試驗(yàn)患者方案偏離從療效分析中剔除的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有）個(gè)例療效反應(yīng)數(shù)據(jù)不良事件列表（每名患者）按患者列表的個(gè)例實(shí)驗(yàn)室檢查值（管理當(dāng)局要求時(shí)）[ICH E3(臨床

18、試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容): Sec.16.2],數(shù)據(jù)清單和表格（1）,患者表格人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的匯總圖表有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表不良事件的描述死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及其它重要的不良事件清單死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述實(shí)驗(yàn)室檢查異常值清單（每名患者）[ICH E3(臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容): Sec.14.1-14.3],數(shù)據(jù)清單和表格（2）,是指在完成數(shù)據(jù)核查、疑問(wèn)解答結(jié)束，數(shù)據(jù)庫(kù)

19、關(guān)閉后直到揭盲前，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)再次進(jìn)行的審核與評(píng)判?！　　⒓訑?shù)據(jù)審核會(huì)議人員，一般由主要研究者、統(tǒng)計(jì)分析員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員和申報(bào)者組成。,數(shù)據(jù)的盲態(tài)審核,數(shù)據(jù)管理員：準(zhǔn)備一份數(shù)據(jù)管理報(bào)告。 內(nèi)容：包括數(shù)據(jù)管理的過(guò)程及一般情況介紹、病例入組及完成情況（含脫落病例清單）、判斷統(tǒng)計(jì)分析人群所涉及的項(xiàng)目及需討論并解決的問(wèn)題（入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、一致性檢查、離群值檢查、時(shí)間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）

20、 若采用盲法，需遞交臨床研究盲底。,數(shù)據(jù)的盲態(tài)審核,（1）全體參會(huì)人員檢查總盲底及應(yīng)急信件，對(duì)盲態(tài)做出判斷。（2）數(shù)據(jù)管理員報(bào)告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)據(jù)庫(kù)中存在的需要討論解決的條目。（3）主要研究者、統(tǒng)計(jì)分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問(wèn)題進(jìn)行討論并做出處理決定。（4）與會(huì)人員討論并決定統(tǒng)計(jì)分析人群。（5）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的修正與定稿。（6）決定是否鎖定數(shù)據(jù)。（7）當(dāng)揭盲條件成立時(shí)，具體執(zhí)行揭盲。

21、 　　最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,數(shù)據(jù)的盲態(tài)審核,數(shù)據(jù)盲態(tài)審核決議,關(guān)于數(shù)據(jù)庫(kù)的報(bào)告,需提供如下信息：關(guān)于數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)、域名的詳細(xì)報(bào)告實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫(kù)的軟件清單及簡(jiǎn)單說(shuō)明各階段數(shù)據(jù)核查的錯(cuò)誤率的詳細(xì)報(bào)告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫(kù)更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯(cuò)誤的說(shuō)明電子版本數(shù)據(jù)庫(kù)的存放位置說(shuō)明,二、臨床醫(yī)學(xué)研究的統(tǒng)計(jì)分析,讓你學(xué)會(huì)用手中的少量數(shù)

22、據(jù)對(duì)重大問(wèn)題做出明智的決策,SPSS,醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理涉及到醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)、統(tǒng)計(jì)專(zhuān)業(yè)知識(shí)、處理數(shù)據(jù)的經(jīng)驗(yàn)和技巧等，是一門(mén)很高超的藝術(shù)?；疽?完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計(jì)分析所要求的數(shù)據(jù)庫(kù)。由統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)忠實(shí)于原始數(shù)據(jù)恰當(dāng)選用統(tǒng)計(jì)方法熟練使用統(tǒng)計(jì)軟件等,二、臨床醫(yī)學(xué)研究統(tǒng)計(jì)分析,各階段受試者流程。特別是報(bào)告隨機(jī)分配到各組的人數(shù)、接受意向治療(ITT)的人數(shù)、按方案完成治療(PP)的人數(shù)以及對(duì)主要結(jié)局分析的

23、人數(shù)。描述與計(jì)劃的研究方案偏離的情況和理由。,意向治療分析,一、受試者流程和分析人群,臨床試驗(yàn)有效性分析應(yīng)包羅所有的隨機(jī)化后的受試者，也即原計(jì)劃好處理（治療）的全部受試者都需進(jìn)入分析，而不是根據(jù)實(shí)際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個(gè)隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)該完整地隨訪(fǎng)，記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何。,ITT原則（意向治療原則 Intention-To-Treat Principle),

24、三類(lèi)統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集及其關(guān)系,三類(lèi)數(shù)據(jù)集即：符合方案數(shù)據(jù)集（Per-Protocol Set）：由完成且符合方案中各項(xiàng)規(guī)定的病例構(gòu)成，簡(jiǎn)稱(chēng)PPS集 全分析數(shù)據(jù)集（Full Analysis Set）：由符合入組條件并至少做個(gè)一次療效評(píng)價(jià)的病例構(gòu)成，簡(jiǎn)稱(chēng)FAS集或全數(shù)據(jù)集 安全性數(shù)據(jù)集(Safety Set)：由使用過(guò)試驗(yàn)藥物并至少做個(gè)一次隨訪(fǎng)且至少有部分安全性數(shù)據(jù)記錄的病例構(gòu)成，簡(jiǎn)稱(chēng)SS集,

25、有效性分析,主要療效指標(biāo)（primary end points)次要療效指標(biāo)（secondary end points)同時(shí)對(duì)FAS數(shù)據(jù)集和PPS數(shù)據(jù)集作分析,兩組療效比較的類(lèi)型,優(yōu)效(Superiority): > 或 “試驗(yàn)組(E)優(yōu)于對(duì)照組(C )” 等效(Equivalence): = 或 “試驗(yàn)組(E)與對(duì)照組(C )相當(dāng)”非劣效(Non-inferiority ): ? 或 “

26、試驗(yàn)組(E) 與對(duì)照組(C ) 差但不多”,確認(rèn)試驗(yàn)藥物療效的假設(shè)檢驗(yàn)方法,**試驗(yàn)藥物的效應(yīng)為T(mén)，標(biāo)準(zhǔn)藥物的效應(yīng)為C，? 為界值優(yōu)效性用? ，非劣效性用-? ，等效性試驗(yàn)用-? 和? 。,差異性、等效性、非劣效性和優(yōu)效性檢驗(yàn),誤用：以顯著性檢驗(yàn)代替非劣效、等效和優(yōu)效性檢驗(yàn)區(qū)別：差異性檢驗(yàn)是和0做比較，即兩總體均數(shù)是否完全不等,而不管這種差別是否有專(zhuān)業(yè)意義；等效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)和優(yōu)效性檢驗(yàn)是和Δ做比較,即檢驗(yàn)在一定允許范圍內(nèi)的

27、是否相等或不等,不僅要檢驗(yàn)差別是否存在,而且更關(guān)注這種差別是否具有專(zhuān)業(yè)意義。,差異性、等效性、非劣效性和優(yōu)效性檢驗(yàn),在等效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)和優(yōu)效性檢驗(yàn)中的Δ，即認(rèn)為在一定范圍內(nèi)相等/等效的允許值，也叫等效臨界值，一般認(rèn)為應(yīng)從專(zhuān)業(yè)角度反復(fù)論證并結(jié)合成本效益加以估計(jì)。根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，較為公認(rèn)的Δ值：如血壓可取為0.67kPa(5mmHg)膽固醇可取為0.52mmol/L(20mg/dl)白細(xì)胞可取為0.5×109/(50

28、0個(gè)/mm3)等當(dāng)Δ難以確定時(shí),可酌取試驗(yàn)組均數(shù)的1/5～1/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或?qū)φ战M均數(shù)的1/10～1/5等，在生物利用度的等效性評(píng)價(jià)中，Δ一般取標(biāo)準(zhǔn)參照品均數(shù)的1/5，兩組率的等效性檢驗(yàn)取對(duì)照組樣本的1/10 左右。,患者暴露于研究藥物的時(shí)間 研究時(shí)間（天）=（末次隨訪(fǎng)日期－初診日期）+ 1 治療時(shí)間（天）= 按照患者實(shí)際用藥天數(shù)計(jì)算 患者用藥依從性=〔（發(fā)藥量－剩余量）／應(yīng)服藥數(shù)量〕

29、15;100%， 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 生命體征（心率、收縮壓、舒張壓）、體重、 實(shí)驗(yàn)室檢查(心電圖) 不良事件 ………,安全性評(píng)價(jià),臨床研究中的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,多因素方差分析（統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)類(lèi)型）協(xié)方差分析（隨機(jī)設(shè)計(jì)、區(qū)組設(shè)計(jì)）多元線(xiàn)性回歸分析（具體方法；α入；α出）Logistic回歸（具體方法；α入；α出）生存分析 1）壽命表法 2）Kaplan-Meier法

30、 3）Log-rank檢驗(yàn) 4）Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型判別分析（具體方法）聚類(lèi)分析（具體方法）主成分分析與因子分析（旋轉(zhuǎn)方法）,臨床研究中的多因素分析,典型相關(guān)分析對(duì)應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)綜合評(píng)價(jià)綜合評(píng)分法綜合指數(shù)法層次分析法TOPSIS法秩和比法,研究類(lèi)型研究對(duì)象來(lái)源、選擇方法【標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)（中醫(yī)、西醫(yī)）、入選標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)，等】基本原則：隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)、盲法；（分組方法：完全隨機(jī)、配對(duì)、配伍、分層

31、隨機(jī)分組等；非隨機(jī)化分組。各組樣本量應(yīng)相等或相差不多）樣本含量估計(jì)：（參數(shù)、參考文獻(xiàn)、計(jì)算公式、軟件）觀察方法及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（隨訪(fǎng)：有無(wú)失訪(fǎng)、失訪(fǎng)比例及失訪(fǎng)的詳細(xì)闡述） 、有無(wú)“知情同意”）均衡性檢驗(yàn)：如年齡、性別、病情、病程等一般資料的具體分析結(jié)果。實(shí)驗(yàn)、試驗(yàn)或調(diào)查資料的搜集過(guò)程等。研究中統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的規(guī)范表達(dá)。,臨床研究設(shè)計(jì)方案統(tǒng)計(jì)表達(dá),三、臨床數(shù)據(jù)資料常見(jiàn)的統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)用問(wèn)題,1. 誤用t檢驗(yàn)分析等級(jí)資料,文題：止痛如神

32、湯保留灌腸治療CNUP：雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn),表4 兩組臨床主要癥狀和結(jié)腸鏡腸粘膜病變?cè)u(píng)分（ ）,※：與西藥組比較，P>0.05，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；△:與治療前比較，P<0.05，組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；▲:與西藥組比較，P<0.05，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；,1.誤用t檢驗(yàn)分析等級(jí)資料,疼痛性質(zhì)發(fā)作次數(shù)持續(xù)時(shí)間疼痛程度,辨析：對(duì)于腹痛、腹瀉、膿血便、下墜感、充血、水腫、粘膜糜爛、粘膜潰瘍的單項(xiàng)評(píng)

33、分組間比較，不宜用t檢驗(yàn)。因?yàn)槊宽?xiàng)評(píng)分為1、2、3等不連續(xù)的賦值，數(shù)據(jù)資料不服從正態(tài)分布。應(yīng)將數(shù)據(jù)整理成分組無(wú)序指標(biāo)有序的等級(jí)資料，宜采用秩和檢驗(yàn)。分析“總評(píng)分”時(shí)，應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)后，決定選用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。與西藥組比較，P>0.05，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不必在備注中表示。應(yīng)寫(xiě)出確切的統(tǒng)計(jì)量和P值。,1. 誤用t檢驗(yàn)分析等級(jí)資料,2.誤用t檢驗(yàn)處理重復(fù)測(cè)量的兩因素試驗(yàn)設(shè)計(jì),文題：益氣活血法預(yù)防老年患者髖

34、部術(shù)后下肢深靜脈血栓形成統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組間計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)。,辨析：本研究設(shè)計(jì)類(lèi)型為：兩因素（處理和時(shí)間）重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)資料。 在資料滿(mǎn)足“獨(dú)立性”、“正態(tài)性”和“方差齊性”的前提條件下，及進(jìn)行球?qū)ΨQ(chēng)檢驗(yàn)，應(yīng)選用兩因素設(shè)計(jì)的重復(fù)測(cè)量的方差分析，選用t檢驗(yàn)分析該資料是不妥的。,文題：開(kāi)胃理脾口服液對(duì)脾虛小鼠腸功能的影響。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：70只小白鼠隨機(jī)分為7組，每組10只，第1組為空白組,給等容

35、生理鹽水，其余各組用大黃水造成脾虛模型。 停食24h后，第1、2組靜脈注射含有10%炭末的冷開(kāi)水，第3～5組給含10%炭末的不同劑量的開(kāi)胃理脾口服液,第6組給含10%炭末的開(kāi)胃理脾丸劑，第7組給含有10%炭末的兒康寧。給藥30min后處死小鼠，測(cè)量并計(jì)算炭末在小腸內(nèi)的推進(jìn)百分率。具體劑量和推進(jìn)率見(jiàn)下表。,3.多因素非平衡組合設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)錯(cuò)誤,,辨析：（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)各對(duì)比組間混亂。各劑量組、兒康寧組與空白組是否具有可比性？

36、不同劑量的口服液、丸劑和兒康寧之間是否具有可比性？（2）分析方法誤用。多次重復(fù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，增大假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率。（3）確切的統(tǒng)計(jì)量和P值。,原作者對(duì)各組數(shù)據(jù)采取成組t檢驗(yàn)處理。開(kāi)胃理脾口服液低、中、高劑量與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本品具有促進(jìn)小鼠小腸運(yùn)動(dòng)功能的作用，其作用強(qiáng)度較丸劑好。,3.多因素非平衡組合設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)錯(cuò)誤,改進(jìn)措施：（1）在分析時(shí)將實(shí)驗(yàn)拆分為：組合1：空白組與模型組[說(shuō)明造模成功]組合2：模型組+低劑

37、量組+中劑量組+高劑量組[各劑量口服液都和模型組有差別，說(shuō)明各劑量都有效；劑量之間也可進(jìn)行比較]組合3：模型組+低劑量組+丸劑組+（同劑量的）兒康寧[在相同劑量的情況下，口服液比丸劑和兒康寧都好]（2）第一組采用成組t檢驗(yàn)分析。 其它組采用方差分析，如果方差分析各組間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再采用LSD-t（或Dunnett-t、SNK-q檢驗(yàn)）進(jìn)行專(zhuān)業(yè)上有意義的組間比較。,3.多因素非平衡組合設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)錯(cuò)誤,4. 正確處理

38、析因設(shè)計(jì)定量資料,文題：丹參對(duì)骨骼肌缺血再灌注損傷低氧誘導(dǎo)因子一lmRNA表達(dá)和血液流變學(xué)的影響設(shè)計(jì)：研究者將66只SD大鼠隨機(jī)抽取6只作為正常組，對(duì)照組(即模型組)和丹參組各30只，此兩組造模后分別取l0、20、40、60、90 min 5個(gè)時(shí)點(diǎn)進(jìn)行觀測(cè)，每個(gè)時(shí)點(diǎn)上6只，處死后測(cè)量相應(yīng)的指標(biāo)，丹參對(duì)骨骼肌缺血再灌注損傷肌肉腫脹系數(shù)的影響見(jiàn)表8。,n=30，各時(shí)點(diǎn)ni=6,辨析：對(duì)照組和丹參組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上分別處死6只大鼠，所以在5

39、個(gè)時(shí)間點(diǎn)上測(cè)量的數(shù)據(jù)沒(méi)有內(nèi)在關(guān)聯(lián)，此資料不是重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)定量資料。表8是兩個(gè)試驗(yàn)因素(“是否用丹參”和“處死時(shí)間”)各水平的全面組合。若無(wú)專(zhuān)業(yè)依據(jù)認(rèn)為兩個(gè)試驗(yàn)因素對(duì)觀測(cè)指標(biāo)“肌肉腫脹系數(shù)”的影響存在主次之分，則此資料應(yīng)為兩因素析因設(shè)計(jì)定量資料。在資料滿(mǎn)足方差分析的條件時(shí)，可采用兩因素析因設(shè)計(jì)的方差分析；當(dāng)資料不滿(mǎn)足方差分析時(shí)，可進(jìn)行變量變換或采用秩和檢驗(yàn)。若有專(zhuān)業(yè)依據(jù)認(rèn)為兩個(gè)試驗(yàn)因素對(duì)觀測(cè)指標(biāo)“肌肉腫脹系數(shù)”的影響存在主次之分，則

40、此資料應(yīng)為兩因素嵌套設(shè)計(jì)定量資料。在資料滿(mǎn)足方差分析的條件時(shí)，可采用兩因素嵌套設(shè)計(jì)的方差分析；當(dāng)資料不滿(mǎn)足方差分析時(shí)，可進(jìn)行變量變換或采用秩和檢驗(yàn)。,4.正確處理析因設(shè)計(jì)定量資料,,,,,5. 誤用χ2 檢驗(yàn)分析結(jié)果變量為有序變量的資料,某醫(yī)生用A、B兩藥治療某病各240例,其療效分為四個(gè)等級(jí)：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效,見(jiàn)表4。經(jīng)R×C表χ2檢驗(yàn),χ2=53.33 ,P <0.01 ,認(rèn)為兩組療效之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,

41、辨析：本資料屬于單項(xiàng)有序的R×C表，臨床療效有等級(jí)之分，對(duì)于等級(jí)資料可采用Ridit分析或秩和檢驗(yàn)。而不應(yīng)用R×C的χ2檢驗(yàn)，R×C表χ2 檢驗(yàn)只能檢驗(yàn)兩組內(nèi)部構(gòu)成是否相同或頻數(shù)的分布是否相同，不能檢驗(yàn)療效有無(wú)差別。不難看出，若對(duì)表4資料任意兩列數(shù)字進(jìn)行對(duì)換,可以清楚地發(fā)現(xiàn),χ2值仍為53.33,不會(huì)有改變。,確切的統(tǒng)計(jì)量P值。,6.誤用χ2檢驗(yàn)回答相關(guān)性問(wèn)題,上述資料用χ2檢驗(yàn)得：χ2 =163.01，

42、P<0.005，結(jié)論為：可認(rèn)為冠狀動(dòng)脈硬化的程度與年齡有關(guān)，結(jié)合本資料可見(jiàn)冠狀動(dòng)脈硬化等級(jí)有隨年齡增高而增加的趨勢(shì)。問(wèn)：處理此資料所用的統(tǒng)計(jì)分析方法以及所得出的結(jié)論有何不妥之處?,表 不同年齡冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度的分布,辨析1：本資料為“雙向有序且屬性不同的二維列聯(lián)表資料”，處理這種資料有3個(gè)目的，因此，就對(duì)應(yīng)著3套不同的統(tǒng)計(jì)分析方法。分析不同年齡組患者冠狀動(dòng)脈硬化等級(jí)之間有無(wú)差別：看作單向有序資料，選用秩和檢驗(yàn)。分析年

43、齡與冠脈硬化等級(jí)間有無(wú)相關(guān)關(guān)系：選用等級(jí)相關(guān)。分析兩者間是否存在線(xiàn)性變化趨勢(shì)則應(yīng)用線(xiàn)性趨勢(shì)檢驗(yàn)。作者欲考察“兩個(gè)有序變量之間是否呈相關(guān)關(guān)系”，而χ2檢驗(yàn)結(jié)果是P<0.05，說(shuō)明冠狀動(dòng)脈硬化患者在不同年齡組的人數(shù)分布是不同的。事實(shí)上，若將表中任何兩行的頻數(shù)互換或?qū)⑷魏蝺闪械念l數(shù)互換，所得的χ2檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量數(shù)值是不會(huì)變化的，說(shuō)明χ2檢驗(yàn)用于處理有序變量形成的二維列聯(lián)表資料是不合適的。,6. 誤用χ2檢驗(yàn)回答相關(guān)性問(wèn)題,,,,,辨

44、析2：欲考察“兩個(gè)有序變量之間是否呈相關(guān)關(guān)系”，應(yīng)選用分析定性資料的相關(guān)分析方法，如：Spearman秩相關(guān)分析，Kendall秩相關(guān)分析或典型相關(guān)分析。本例采用Spearman秩相關(guān)分析，得：rs=0.53215，P<0.0001。結(jié)論為：表中兩個(gè)有序變量之間呈正相關(guān)關(guān)系，即隨著年齡的增加冠狀動(dòng)脈硬化等級(jí)也逐漸增大，兩者之間的相關(guān)關(guān)系具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,6. 誤用χ2檢驗(yàn)回答相關(guān)性問(wèn)題,,7. 多值有序變量的高維列聯(lián)表資料,

45、“創(chuàng)傷性上頸椎損傷早期漏診原因分析”中對(duì)1994年至2003年治療的58例上頸椎患者進(jìn)行回顧性分析，男35例，女23例，接受手術(shù)治療或非手術(shù)治療，假設(shè)兩治療組患者在年齡、性別、損傷類(lèi)型構(gòu)成無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療結(jié)果見(jiàn)表l1。請(qǐng)問(wèn)：能否以“損傷類(lèi)型”為依據(jù)，將此資料切割成多個(gè)二維列聯(lián)表，一一采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析?或者通過(guò)求和，將“損傷類(lèi)型”這個(gè)變量合并掉，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析?,,,,該資料原因變量有兩個(gè)，分別為“損傷類(lèi)型”和“治療方式”，

46、均為名義變量，結(jié)果變量為“療效”，因此該資料屬于結(jié)果變量為多值有序變量的三維列聯(lián)表資料。以“損傷類(lèi)型”為依據(jù)，人為地將此資料切割成多個(gè)二維列聯(lián)表，一一采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析，這是用單因素分析法來(lái)處理同時(shí)受多個(gè)因素影響的定性資料，割裂了多因素之間的相互聯(lián)系，易得出錯(cuò)誤的結(jié)論。通過(guò)求和，將“損傷類(lèi)型”這個(gè)變量合并掉，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析，這是對(duì)高維列聯(lián)表的“壓縮”。但這種“壓縮”不是總可套用的，僅當(dāng)被合并掉的那個(gè)變量與保留下來(lái)的變量之間都是

47、相互獨(dú)立的關(guān)系時(shí)，才不會(huì)得出錯(cuò)誤的結(jié)論。正確做法：本資料應(yīng)采用CMH校正的秩和檢驗(yàn)，此法通過(guò)加權(quán)的方法消除掉一個(gè)原因變量，著重研究另一個(gè)原因變量取不同水平條件下有序結(jié)果之間的差別是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若希望將兩個(gè)原因變量對(duì)有序結(jié)果變量的影響都明確地顯示出來(lái)，建議選用有序變量的多重logistic回歸分析。,7. 多值有序變量的高維列聯(lián)表資料,辨析：,11種形式的列聯(lián)表,hpx8388@163.com,規(guī)范數(shù)據(jù)管理過(guò)程規(guī)范統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程