濾泡型淋巴瘤

1、濾泡型淋巴瘤的治療,,濾泡型淋巴瘤,惰性淋巴瘤，只有極少數(shù)早期患者有治愈可能治療目的是緩解疾病所導(dǎo)致的不良癥狀，對于進展緩慢的無癥狀患者，可以采用等待觀察的方法ⅠⅡ期患者可以采用單純放療，尚無充分證據(jù)顯示聯(lián)合放化療的優(yōu)越性化療是針對ⅢⅣ期患者的主要治療模式，常用方案為CVP，但尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案在原有化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗可增加療效，而放射免疫藥物初步顯示出一定的治療作用,濾泡型淋巴瘤,濾泡型淋巴瘤是僅次于彌漫大B細胞淋巴

2、瘤的亞型最常見的惰性淋巴瘤: 在歐美國家中，濾泡型淋巴瘤占22~35%，但在亞洲國家這一比例略低根據(jù)細胞大小和中心母細胞的比例可分為3級，其中III級又稱為大細胞濾泡型淋巴瘤。由于III級濾泡型淋巴瘤具有較為惡性的生物學(xué)行為和不良預(yù)后，多數(shù)腫瘤學(xué)家參照彌漫大B細胞淋巴瘤的方案來治療這一亞型，通常需要使用包含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療方案此外，大約有20%的濾泡型淋巴瘤會轉(zhuǎn)化為彌漫大B細胞淋巴瘤，這部分患者同樣需要更積極的化療,預(yù)后因素,

3、國際公認的預(yù)后因素稱為濾泡型淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（Follicular Lymphoma International Prognostic Index，F(xiàn)LIPI）該研究分析了4167例濾泡型淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)了五項不良預(yù)后指標(biāo): 年齡大于60歲，Ⅲ/Ⅳ期，血紅蛋白小于12克，累及淋巴結(jié)區(qū)域超過4個以及LDH高于正常水平,預(yù)后因素,表1 FLIPI與預(yù)后的關(guān)系 累計不良

4、 5年總 10年總 預(yù)后因素 存活率 存活率低危組 0~1 91% 71%中危組 2 78% 56%高危組 ≥3 53%

5、 36%,抗腫瘤治療指征,惡性程度較低，中位存活期可長達8~10年治療指征包括：具有疾病所致的局部癥狀如腫塊壓迫等疾病發(fā)展損害了正常的器官功能具有B癥狀淋巴結(jié)外器官累及引起的癥狀如胸腔積液等由于骨髓浸潤，自身免疫性溶血性貧血和脾功能亢進所導(dǎo)致的造血功能下降患者的選擇,早期,由于僅有15~20%的濾泡型淋巴瘤患者初診時表現(xiàn)為Ⅰ/Ⅱ期，并且其中很大一部分患者缺乏需要馬上接受治療的疾病相關(guān)癥狀，因此迄今為止并無針對這一人

6、群的Ⅲ期隨機對照試驗濾泡型淋淋巴瘤是一種對放療非常敏感的腫瘤，Ⅰ/Ⅱ期患者往往僅需要放療就可以緩解癥狀，其中一小部分還有治愈的可能,早期,在早期濾泡型淋巴瘤的治療領(lǐng)域，有關(guān)聯(lián)合放化療的作用尚無定論此外，還有一項早期的回顧性研究也報道了聯(lián)合治療在無復(fù)發(fā)存活期上的優(yōu)勢但總體來說，在缺乏Ⅲ期隨機對照試驗的背景下，對于早期患者，單純放療是一個理想的選擇,進展期,在一項研究中，309例沒有癥狀的Ⅲ/Ⅳ期惰性非霍奇金淋巴瘤（65%為濾泡型）

7、隨機接受了苯丁酸氮芥（Chlorambucil）的治療，或者僅僅等待觀察直至出現(xiàn)癥狀才開始治療10年的隨訪顯示，無論是疾病相關(guān)還是總存活率兩組均無差別。在等待觀察組中，19%的患者10年內(nèi)不需要治療，這一比例在70歲以上和以下的患者中分別達到40%和16%。,進展期,絕大多數(shù)的初治濾泡型淋巴瘤患者為進展期（Ⅲ/Ⅳ期），除了其中一小部分成功接受造血干細胞移植的患者，總體來說是不可治愈性疾病由于濾泡型淋巴瘤具有一個緩慢的自然病程，并

8、且一部分患者還會發(fā)生自發(fā)性的腫塊退縮，因此對于沒有癥狀的進展期，特別是老年患者，等待觀察是一個合理選擇,化療,濾泡型淋巴瘤是一種對化療敏感的腫瘤，常用的化療方案包括傳統(tǒng)的以烷化劑為主的單藥和聯(lián)合方案以及新興的嘌呤類藥物，主要包括福達拉濱（Fludarabine）以往，針對濾泡型淋巴瘤最常用的化療方案是單藥苯丁酸氮芥或CVP（表2），兩者均可以取得50~60%的緩解率和1.5~2年的緩解期。其后，包括CHOP，ProMACE/CytaB

9、OM（表2）等更積極的方案加入到這一治療領(lǐng)域，試圖提高存活率,表2 常用的傳統(tǒng)化療方案 (1),方案 用法 間隔苯丁酸氮芥 苯丁酸氮芥 0.1~0.2mg/kg·day 持續(xù) CVP 環(huán)磷酰胺 750mg/m2, day 1

10、 長春新堿 1.4mg/m2, day 1 強的松 100mg/m2, days 1~5 3周 CHOP 環(huán)磷酰胺 750mg/m2, day 1 長春新堿 1.4mg/m2, day 1 阿霉素 50mg/m2, day

11、1 強的松 100mg/m2, days 1~5 3周,表2 常用的傳統(tǒng)化療方案 (2),方案 用法 間隔 ProMACE 強的松 60mg/m2 days 1~14 /CytaBOM 阿霉素 25mg/

12、m2 day 1 環(huán)磷酰胺 650mg/m2 day 1 依托泊苷 120mg/m2 day 1

13、 阿糖胞苷 300mg/m2 day 8 博來霉素 5U/m2 day 8 長春新堿 1.4mg/m2 day 8 甲氨蝶呤 120mg/m2 day 8

14、 甲酰四氫葉酸 25mg/m2 q6h ×6次 （在甲氨蝶呤24h以后開始） 復(fù)方新諾明 1片 bid days 1~21 3周,,那些多藥的聯(lián)合方案雖然可能提高緩解率和無進展存活率，但對總存活率沒有作用，相反導(dǎo)致更多的毒副反應(yīng)

15、在一項早期的SWOG試驗中，在CVP聯(lián)合博來霉素方案的基礎(chǔ)上加入阿霉素，并沒有在存活率上取得任何優(yōu)勢。考慮到蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性，也限制了該藥物的使用,福達拉濱,一種新型的嘌呤類藥物，在多種惰性非霍奇金淋巴瘤的治療上取得了不錯的效果最初，福達拉濱主要用于治療復(fù)發(fā)的濾泡型淋巴瘤，特別是那些不適合進行造血干細胞移植的患者在一項小樣本的隨機對照試驗中，91例復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤（78%為濾泡型）患者接受了福達拉濱單藥（表3）或CVP方案

16、的治療結(jié)果顯示，兩組在緩解率和中位存活期上并無差別，但是福達拉濱提高了近2個月的無進展存活期（11比9.1個月，P=0.03）。但福達拉濱組的粒細胞下降比例明顯較多，并且有3例治療相關(guān)性死亡,表3 包含福達拉濱的化療方案,方案 用法 間隔福達拉濱 單藥福達拉濱 25mg/m2, days 1~5

17、 4周FND 福達拉濱 25mg/m2, days 1~3 米托蒽醌 10mg/m2, day 1 地塞米松 20mg days 1~5 4周FCM 福達拉濱 25mg/m2, days 1~3 環(huán)磷酰胺

18、200mg/m2, days 1~3 米托蒽醌 8mg/m2, day 1 4周,,近期，歐洲的一項多中心研究評價了福達拉濱在一線治療中的作用。381例初治的惰性淋巴瘤（61%為濾泡型）患者隨機接受了最多八個療程福達拉濱單藥或CVP方案的治療經(jīng)過中位79個月的隨訪，福達拉濱組的完全緩解率和總緩解率（39%和70%均優(yōu)于CVP組（15%和52%，P<

19、0.001），但在5年無進展存活率和總存活率上2組均無差別,,由于在體外實驗中觀察到福達拉濱和烷化劑及蒽環(huán)類藥物有協(xié)同作用，多種聯(lián)合化療方案應(yīng)運而生，如FND和FCM等（表3）雖然與單藥相比，聯(lián)合方案的總緩解率可提高至90%左右，但中存活率并沒有改善。值得注意的是，這些聯(lián)合方案的骨髓抑制毒性較強，并且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的感染發(fā)生，特別是機會性感染如肺孢子蟲性肺炎和皮膚帶狀皰疹，因此大多需要預(yù)防性口服復(fù)方新諾明綜上所述，雖然福達拉濱在治療濾

20、泡型淋巴瘤方面有一定的效果，但考慮其累積性的骨髓毒性，尤其會影響今后可能的造血干細胞動員，因此主要適用于那些不考慮移植的復(fù)發(fā)患者,干擾素,干擾素很早就用于濾泡型淋巴瘤的治療，既可以與化療聯(lián)合使用，也可以用作化療以后的維持治療迄今為止，大部分的對照試驗[13~17]證明了干擾素可以在傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上提高無復(fù)發(fā)存活期，其中2項試驗發(fā)現(xiàn)改善了總存活率。但是在最大樣本的SWOG[18]試驗中，在化療基礎(chǔ)上結(jié)合干擾素維持治療，對于無復(fù)發(fā)存活率和總

21、存活率均無幫助。近期，一項薈萃分析[19]問世，證明了干擾素在改善生存上的作用，但是該結(jié)論是建立在所選試驗存在顯著性內(nèi)部差異的基礎(chǔ)上，因此結(jié)果并不十分可靠近年來，利妥昔單抗越來越多的應(yīng)用至濾泡型淋巴瘤的治療之中，干擾素在此基礎(chǔ)上的額外作用并不清楚。另外，考慮到約三分之一使用干擾素的患者會發(fā)生Ⅲ/Ⅳ度的毒副反應(yīng)，因此無論是作為聯(lián)合還是維持治療，干擾素都不應(yīng)該常規(guī)使用,利妥昔單抗,利妥昔單抗（Rituximab）是一種針對B淋巴細胞表面抗

22、原——CD20的人鼠嵌合單克隆抗體，主要通過補體依賴性細胞毒反應(yīng)（CDC）和抗體依賴性細胞毒反應(yīng)來殺滅腫瘤細胞。近年來還發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗具有促進腫瘤細胞凋亡的作用，可能與逆轉(zhuǎn)BCL-2基因蛋白的功能有關(guān),單藥,利妥昔單抗最先用于復(fù)發(fā)的濾泡型淋巴瘤患者，顯示出一定的治療效果和良好的耐受性。在一項Ⅱ期臨床試驗中，57例（95%為濾泡型）復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者接受了利妥昔單抗的治療（375mg/m2，每周1次，連用4次）。結(jié)果顯示，總的緩解率為40%

23、，其中完全緩解率11%；無進展存活期達到18個月，高于歷史對照水平；治療的毒副反應(yīng)輕微，并且沒有人抗鼠抗體產(chǎn)生,,其后，利妥昔單抗很快進入到一線治療領(lǐng)域，特別是針對那些惡性程度低，腫瘤負荷小以及疾病發(fā)展較慢的患者Colombat等采用上述方案治療了50例Ⅱ~Ⅳ期的濾泡性淋巴瘤患者，排除了具有巨大腫塊，B癥狀，器官壓迫，胸腹腔積液以及LDH和β-2微球蛋白升高的患者。該方案獲得了73%的總緩解率和20%的完全緩解率，僅有2例III 度毒

24、性發(fā)生在另一項針對57例III/Ⅳ期的Ⅰ級濾泡性淋巴瘤患者的試驗中，同樣采用每周一次的利妥昔單抗治療，總緩解率和完全緩解率分別為72%和36%，無復(fù)發(fā)存活期達到驚人的2.2年。在亞組分析中，對于那些LDH升高的患者，總緩解率和無復(fù)發(fā)存活期僅為33%和6個月，因此作者建議這部分患者不適合利妥昔單抗的單藥治療,,綜上所述，在緩解率方面，利妥昔單抗單藥治療與傳統(tǒng)化療相比并無優(yōu)勢，并且作用相對緩慢。鑒于其較輕的毒副反應(yīng)，可以適用于腫瘤相關(guān)癥狀

25、輕微或者不能耐受化療的患者。,聯(lián)合化療,由于在針對進展型非霍奇金淋巴瘤治療中，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案取得了令人矚目的治療效果，因此在濾泡型淋巴瘤治療領(lǐng)域，隨著Ⅱ期臨床試驗的的順利完成，多項Ⅲ期隨機對照研究得以展開。在一項國際多中心臨床試驗[25]中，321例初治的ⅢⅣ期濾泡型淋巴瘤患者隨機接受了八個療程CVP或者R-CVP方案（表4）的治療。結(jié)果顯示，在CVP基礎(chǔ)上加入利妥昔單抗不但提高了緩解率（81%比57%，P<0.00

26、01），而且改善了無進展存活期（27比7個月，P<0.0001），但是預(yù)測的總存活期沒有差別。,表4 利妥昔單抗聯(lián)合化療的方案,方案 用法 間隔單藥 利妥昔單抗 375mg/m2, 每周1次 連用4次R-CVP 利妥昔單抗 375mg/m2,

27、 day 1 環(huán)磷酰胺 750mg/m2, day 1 長春新堿 1.4mg/m2, day 1 強的松 100mg/m2, days 1~5 3周R-CHOP 利妥昔單抗 375mg/m2, day 1 環(huán)磷酰胺

28、 750mg/m2, day 1 長春新堿 1.4mg/m2, day 1 阿霉素 50mg/m2, day 1 強的松 100mg/m2, days 1~5 3周,維持治療,近年來，許多腫瘤學(xué)家試圖針對那些初次治療后緩解和穩(wěn)定的患者給予利妥昔單抗維持治療，希望可以延長無復(fù)

29、發(fā)存活期，進而提高總存活率。 首先在瑞士的一項研究[27]中，202例初治或復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤患者先接受了利妥昔單抗的單藥治療（表4），其后151例療效為緩解或穩(wěn)定的患者隨機接受了利妥昔單抗維持治療（375mg/m2，每2個月1次，連用4次）或者不做治療。經(jīng)過35個月的初步隨訪，維持治療延長了無不良事件存活期（23比12個月，P=0.02），該項指標(biāo)的優(yōu)勢在初治患者中尤為突出（P=0.009）,,隨后在ECOG組織的一項試驗中，

30、303例經(jīng)CVP方案治療后緩解或穩(wěn)定的患者隨機接受了利妥昔單抗維持治療（375mg/m2，每周一次，連續(xù)4周；每6個月一個療程，連用4次）或者定期隨訪。初期的報告顯示，維持治療顯著延長了2年和4年的無進展存活率（2年：74%比42%；4年：58%比34%），而預(yù)測的2年總存活率分別是95%和91%，其差別還有待于長期隨訪的驗證目前看來，無論對于以往是否接受過利妥昔單抗治療的患者，維持治療均可以延長無進展存活期，但對于總生存的影響還需要

31、長期隨訪的結(jié)果才能加以判斷,替伊莫單抗（Ibritumomab）,是一種與釔-90結(jié)合的放射性同位素藥物，由于釔-90發(fā)射β射線，并且半衰期較短（64小時），因此可以在門診安全使用經(jīng)過Ⅰ/Ⅱ期試驗驗證了替伊莫單抗的安全性和有效性后，一項Ⅲ期臨床試驗隨后展開，143例復(fù)發(fā)和難治的惰性或轉(zhuǎn)化性非霍奇金淋巴瘤患者（79%為濾泡型）隨機接受了利妥昔單抗（常規(guī)4周方案）或單次替伊莫單抗（0.4mCi/kg）的治療。結(jié)果顯示，替伊莫單抗組獲得了8

32、0%和30%的總緩解率和完全緩解率，顯著高于利妥昔單抗組（56%和16%），但是無進展存活期兩組沒有區(qū)別。毒性上，替伊莫單抗的骨髓移植作用非常明顯，有近60%的患者發(fā)生了Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞和血小板下降，但并無治療相關(guān)性死亡。盡管替伊莫單抗的骨髓毒性十分明顯，但并非是不可逆的，至少在一項回顧性分析[30]中闡明了這一點,托西莫單抗（Tositumomab）,是一種與碘-131結(jié)合的放射性同位素藥物。由于其具有很長的半衰期（8天），而且除

33、了β射線外，碘-131還發(fā)射穿透力強的γ射線，因此對接受治療的患者需要進行短暫隔離 在一項Ⅱ期臨床試驗[31]中，76例初治的濾泡性淋巴瘤患者接受了托西莫單抗的治療（劑量相當(dāng)于全身照射75cGy）。經(jīng)過5年的隨訪，總緩解率和完全緩解率分別為95%和75%，5年總存活率和無進展存活率分別為89%和59%。毒性上，34%和17%的患者分別發(fā)生了Ⅲ/Ⅳ度的中性粒細胞和血小板下降，但是沒有發(fā)熱性粒細胞缺乏和治療相關(guān)性住院發(fā)生。雖然在該試驗中，

34、托西莫單抗取得了令人矚目的的治療效果，但不可否認試驗人群是高度選擇的，如中位年齡只有49歲，70%的患者為Ⅰ級，診斷至開始治療的間隔長達8個月等，這些都是預(yù)后良好的指標(biāo)。,,另一項試驗[32]采用托西莫單抗聯(lián)合化療的方案，也取得了不俗的治療效果。90例初治的濾泡型淋巴瘤患者先接受了六個療程CHOP方案，治療結(jié)束4~8周后再接受托西莫單抗。結(jié)果顯示，總緩解率和完全緩解率分別為90%和67%，2年總存活期和無進展存活期分別為97%和81%。

35、經(jīng)過分析，在CHOP后沒有達到完全緩解的47例患者中，57%在接受托西莫單抗后取得了完全緩解，這顯示了托西莫單抗在化療以外的治療優(yōu)勢。,,在針對以往利妥昔單抗治療失敗的患者，托西莫單抗仍然顯示出較強的治療效力。在一項試驗[33]中，40例濾泡型，惰性和轉(zhuǎn)化的非霍奇金淋巴瘤患者接受了托西莫單抗的治療，所有患者以前均接受過利妥昔單抗治療并且入組伴有進展性疾病。3.3年的隨訪顯示，總緩解率和完全緩解率分別達到65%和38%，中位無進展存活期為

36、10.4個月。對于不含有巨大腫塊（≤7cm）的21例ⅠⅡ級濾泡型患者，總緩解率和完全緩解率分別為86%和57%，3年無進展存活率為48%。,,雖然上述兩種放射免疫藥物在濾泡性淋巴瘤方面有不錯的治療前景，但是不可忽視其所致的骨髓毒性。對于伴有骨髓浸潤或以往骨髓放療范圍超過25%的患者，不應(yīng)使用放射免疫治療。此外，遠期毒性如第二原發(fā)血液系統(tǒng)惡性疾病還有待于長期隨訪的結(jié)果才能夠準(zhǔn)確評價。,干細胞移植,在濾泡型淋巴瘤治療領(lǐng)域，干細胞移植的研究開

37、展較晚，主要是出于對骨髓腫瘤細胞污染的擔(dān)憂以及較高的治療相關(guān)死亡率。近年來，隨著移植技術(shù)的不斷發(fā)展，多項研究得以開展，希望籍此延長生存，甚至達到治愈可能。 由于60~70%濾泡性淋巴瘤患者具有骨髓浸潤，因此多項體內(nèi)或體外腫瘤細胞凈化的方法問世，主要使用抗CD20的利妥昔單抗或者最新的托西莫單抗。此外，也有腫瘤學(xué)家推薦使用外周血進行采集，因為與骨髓相比較，腫瘤細胞污染的可能性較低。但是大多數(shù)的有關(guān)試驗樣本較小，缺乏對照，目前尚難定

38、論何種方法較佳。,,自身干細胞移植的研究最先在復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤中得以應(yīng)用。在迄今為止的唯一一項隨機對照[34]中，89例對化療敏感的濾泡型淋巴瘤患者隨機接受以下三種治療方案：傳統(tǒng)解救化療，自身移植物凈化的干細胞移植和不含自身移植物凈化的干細胞移植。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)化療相比，干細胞移植顯著延長了2年無進展存活率（55%比26%，P=0.0009）和4年中存活率（71%比46%，P=0.026）；此外，對移植物是否進行凈化并不影響生存。雖

39、然該試驗的結(jié)果令人振奮，但不可否認樣本量過小及其所致的組間危險因素不均衡性嚴(yán)重降低了結(jié)果的可信度。另外，近年來由于福達拉濱以及CD20單抗和放射免疫藥物的出現(xiàn)，傳統(tǒng)化療的治療效果也取得了長足的進步。,,近期，針對初治患者的三項隨機對照試驗得以報道，但遺憾的是取得了并不統(tǒng)一的結(jié)果。 在德國GLSG組織的試驗[35]中，440例初治的濾泡型淋巴瘤患者在接受4~6個療程CHOP樣的化療方案后，達到完全或部分緩解的患者隨機接受自體干細胞

40、移植或者兩個療程鞏固化療聯(lián)合干擾素維持治療。經(jīng)過44個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，干細胞移植延長了5年無不良事件存活率（65%比33%，P<0.0001），但預(yù)計總存活率兩組沒有差別。,,隨后在法國的一項試驗[36]中，172例患者隨機接受了傳統(tǒng)化療（CHVP聯(lián)合干擾素）或者自身干細胞移植的治療。5年的隨訪顯示，移植組和化療組的5年無不良事件存活率分別為60%和48%（P=0.05）；經(jīng)過亞組分析，移植組在降低復(fù)發(fā)上的優(yōu)勢僅在高危組（FLIPI

41、≥3）中得以實現(xiàn)（67%比20%，P=0.018）。在總存活率上，兩組沒有差別，該作者分析原因可能部分與移植組較高的第二原發(fā)惡性血液系統(tǒng)疾病有關(guān)（8.5%）。,,在另一項法國的大樣本試驗[37]中，首次報道了自身干細胞移植在總存活率上的優(yōu)勢。該試驗共隨機治療了401例初治的濾泡型淋巴瘤患者后發(fā)現(xiàn)，雖然移植組和化療組在7年無不良事件存活率上的差別并沒有統(tǒng)計學(xué)差異（45%比36%，P=0.5），但是移植組顯著提高了總存活率（86%比74%，

42、P=0.05）。作者將此反常的現(xiàn)象歸因于兩組間誘導(dǎo)化療的強度和持續(xù)時間的不均衡性。,,盡管自身干細胞移植對于復(fù)發(fā)和初治濾泡型淋巴瘤患者均取得了不俗的治療效果，但是否可以提高總存活率尚難確定。同時，近年來結(jié)合CD20單抗或放射免疫藥物的治療方案大多延長了無進展存活期，而上述隨機試驗均缺乏這一背景。此外，對于遠期第二原發(fā)腫瘤的擔(dān)憂也決定了干細胞移植將有選擇地進行，如針對含有較多不良預(yù)后因素的患者。,治療建議,對于沒有疾病相關(guān)癥狀的患者，推薦

43、采用等待觀察的方法，直至有癥狀才開始抗腫瘤治療對于早期患者，推薦使用單純放療對于初治的進展期患者，推薦R-CVP化療方案；對于年輕，腫瘤發(fā)展較快，含有較多不良預(yù)后因素的患者，可以考慮R-CHOP方案對于高齡或不適合化療的初治患者，推薦利妥昔單抗治療對于復(fù)發(fā)的患者，如年輕，緩解時間短，含有較多不良預(yù)后因素，推薦自身干細胞移植；對于不適合移植的患者，可以考慮福達拉濱，抗CD20單抗（利妥昔單抗）或放射免疫藥物（替伊莫單抗或托西莫單抗