nafld診療現(xiàn)狀徐州

1、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的診療現(xiàn)況,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市脂肪性肝病診治研究中心曾民德,定義和類型,定義NAFLD是一種肝組織病理學(xué)改變與ALD相類似但無過量飲酒史的臨床病理綜合征肝內(nèi)TG儲積>肝濕重的5%,>30%的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)脂變遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，是代謝綜合癥的肝臟表現(xiàn)臨床及病理診斷分型單純性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相關(guān)性肝硬化,NAFLD的原發(fā)和繼發(fā)性

2、相關(guān)因素,原發(fā)性向心性肥胖（55－90％）2型糖尿?。?0－50％）/ 胰島素抵抗（～100％）高甘油三酯血癥（50－70％）繼發(fā)性中毒性酒精,工業(yè)和自然界毒物,可卡因,藥物營養(yǎng)性TPN,饑餓,惡病質(zhì),快速減重,神經(jīng)性厭食,消瘦.惡性營養(yǎng)不良手術(shù)旁路術(shù),盲襻(細(xì)菌過度繁殖)其他伴IR多囊卵巢綜合征,脂肪萎縮綜合征,胰島素受體或結(jié)合質(zhì)缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲狀腺病,下丘腦-垂體病,celiac病

3、,IBD先天性代謝性疾?。?wilson病， α1AT缺乏，線粒體病變）,脂肪性肝炎的病因分類,非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相關(guān)性脂肪性肝炎:AASH病毒相關(guān)性脂肪性肝炎:VASH藥物相關(guān)性脂肪性肝炎:DASH代謝相關(guān)性脂肪性肝炎:MASH

4、 Bedossa 2008,代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn),,,,NAFLD的自然史及轉(zhuǎn)歸,5-10y 　 10-15y 　10y單純性脂肪肝 NASH 肝硬化 肝病相關(guān)死亡

5、 17% 　15-25% 亞急性肝衰竭 　HCC 肝移植后復(fù)發(fā)　　　　　　　　　　　　　　　　　McCullough 2005 Shneider 2006,,,,,,,連續(xù)肝活檢研究評估NAFLD患者肝纖維化分期變化,NAFLD病死

6、率的流行病學(xué)調(diào)查,129例NAFLD定群研究觀察13.7年NASH 71例，肝硬化4例19人死亡：肝臟相關(guān) 2.8% vs 0.2% 總?cè)巳盒难?15.5% vs 7.5% 總?cè)巳骸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　。‥kstedt　2006),脂肪肝: + 二次打擊：TG/FA↑

7、IR、氧應(yīng)激 線粒體功能不全 細(xì)胞因子、營養(yǎng)改變脂肪毒： NASH： 脂質(zhì)異位/MS LCFA TG/FA ↓ 脂肪乙酰CoA 二酰甘油 神經(jīng)酰胺,,,,,,圖：NAFLD：二次打擊與脂肪毒,,McC

8、lain，2007,NAFLD患者肝內(nèi)脂肪酸蓄積的來源,60%來自脂肪組織的非酯化FA25 %來自肝內(nèi)脂肪生成15%來自飲食 　　　　　　 Dounelly 2005,內(nèi)臟肥胖作為中心作用,脂肪肝 2 3 4胰島素抵抗

9、內(nèi)臟脂肪組織 炎癥、纖維化 1 代謝綜合征,,,,,,,,,,,NAFLD與動脈硬化的形成的關(guān)系超過了與其他MS表型的相互關(guān)系在校正年齡,性別,BMI,IR和MS其他成分后內(nèi)皮功能不全指標(biāo):血流介導(dǎo)血管舒張(FMV)↓( villamova 2005)早期動脈硬化指標(biāo):頸動脈內(nèi)中層膜厚度

10、(IMT) (Targher 2005)21例新診斷的非糖尿病NAFLD(36歲)VS21例健康者(35歲)NAFLD肝脂肪含量↑伴心外膜脂肪含量↑可在無其他心臟形態(tài)或功能改變情況下,早期即出現(xiàn)左室能量代謝異常(Perseghin 2008)10年隨訪NAFLD患者,在校正MS其他成分后,冠心病(CHD)危險(xiǎn)性↑ (Schindhelm 2007)前瞻研究NAFLD14年,,死于CVD者較匹配人群高2倍以上

11、,CVD事件危險(xiǎn)性先于肝衰竭之前(Ekstedt 2006),NAFLD/NASH的內(nèi)皮功能不全與心血管疾病危險(xiǎn)性(1),NAFLD/NASH的內(nèi)皮功能不全與心血管疾病危險(xiǎn)性(2),NAFLD作為CVD/CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素肝性IR→系統(tǒng)性和心臟IR ↑脂譜及其分布異常肝臟和心臟是內(nèi)臟脂肪動員的首過器官,心外膜脂肪和內(nèi)臟脂肪有類似生化特點(diǎn),脂解率較高肝臟脂肪含量可作為脂肪異位至心臟來源,且有共同脂肪毒機(jī)制低炎癥狀態(tài)影響血管壁

12、和心臟的代謝其他影響因素:餐后高脂血癥,脂聯(lián)素↓,E-選擇素↑,瘦素↑,ICAM-1 ↑,ox-LDL ↑,PAI-1 ↑,YKL-40 ↑

13、 (Bugianesi 2008),NAFLD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)者無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征可有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分

14、血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高為主肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn),病史收集,獲取病史來源患者（生活習(xí)慣、飲食、運(yùn)動、體重記錄）、家庭/家族、工作及周圍環(huán)境代謝性疾病家族簇集傾向肥胖、DM、脂代謝紊亂、高血壓、CHD、痛風(fēng)DM大于15年、肥胖大于20年對預(yù)測NAFLD進(jìn)展有價(jià)值非肥胖/DM者體格性消瘦、V

15、F集聚、AT營養(yǎng)不良、鐵負(fù)荷、低氧血癥、與小腸細(xì)菌過度繁殖及TNFα相關(guān)的前驗(yàn)狀態(tài)、藥物性損害,NAFLD實(shí)驗(yàn)室檢查,肝功能檢查糖代謝指標(biāo)脂代謝指標(biāo)促炎狀態(tài)促凝狀態(tài)血管內(nèi)皮功能異常氧應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)自身抗體排除項(xiàng)目：病毒學(xué)指標(biāo)、其他代謝內(nèi)分泌異常等,ALT、AST、GGT診斷意義,NASH ALT,AST,GGT異常的發(fā)生率： GGT ↑為60-70%,ATL ↑為40-50%,AST ↑為20-30% ,線粒體AST、A

16、ST/ALT(AAR) ↑更有意義 美國NHANES-III ：15676人調(diào)查，69％的轉(zhuǎn)氨酶增高主要與NAFLD及MS有關(guān)，單純性FL也可出現(xiàn)ALT增高NASH患者ALT增高通常小于3ULN，AST/ALT可大于0.8，但小于2，這與ALD不同ALT、AST增高是損傷肝細(xì)胞釋放，但AST尚與竇狀隙細(xì)胞廓清障礙有關(guān)GGT為膜結(jié)合酶，來自肝、腎、胰管和胰腺泡細(xì)

17、胞、腸、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天GGT增高與肝細(xì)胞損傷及修復(fù)相關(guān)， GGT持續(xù)增高為IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,超敏CRP診斷意義,是分子量115－140×103的血清β球蛋白，是體內(nèi)最敏感的急性期反應(yīng)蛋白之一，半壽期19小時(shí)，正常血中濃度低于5mg/L,組織損傷6－8小時(shí)血濃度升高10－100倍以上CRP對炎癥和組織損傷的反應(yīng)反映了細(xì)胞因子信號的放大作用，與IL-1、IL-6及TNFα有關(guān)IR、

18、動脈硬化為亞臨床慢性炎癥狀態(tài)，CRP增高是獨(dú)立危險(xiǎn)因子，是較長期（可達(dá)6年以上）的評估指標(biāo)由于減肥、體力活動、飲食改善時(shí)CRP常明顯下降，故CRP是基礎(chǔ)治療的有效監(jiān)測指標(biāo),影像學(xué)評估,脂肪肝程度超聲、CT和常規(guī)MRI僅在脂肪變性>33%時(shí)敏感, 1H-MRS可檢測出程度>5%的病變.不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASH，且糖原積聚、水腫、炎癥可影響脂肪肝影像學(xué)表現(xiàn)腹型肥胖腹腔內(nèi)脂肪面積≧100cm2NAFLD的瞬時(shí)彈性

19、超聲（Fibroscan)對肝硬度的檢查以KPa值為10作為＞F2(臨床明顯纖維化)的cut off值，AUC為0.86，敏感性為88%，特異性為72% （Kelleber,06)F1-2(6.8-8.4)與F3-4(35.4-59.1)有明顯差異 (Fukuzawa,06)頸動脈內(nèi)中膜（IMT）增厚

20、（脂肪/纖維脂肪浸潤），IMT≥1.1mm者為早期動脈硬化征象，NASH ﹥HCV ﹥HBV，且與肝纖維化程度密切相關(guān),Kleiner 的NAFLD 評分系統(tǒng),活動性評分（NAS，0 - 8)脂變(0-3) 一 66%小葉炎癥(0-3) 一0,4foci/20x氣球樣變(0-2) 一無, 少, 許多/顯著,纖維化評分 (0-4) Masson's TrichromeI期a,

21、b: Zone3，竇周 c: 僅匯管區(qū)II期: Zone3 +匯管區(qū)/匯管周圍III期: 橋接IV期: 肝硬化,Kleiner et al2005,,,,注： NAS0－2分排除NASH；3－4分為可疑NASH；大于5分診斷NASH,NAFLD肝纖維化Panel markers評估系統(tǒng),BAAT系統(tǒng) 2000. AUC 0

22、.84BMI, 年齡≥50歲, ALT ≥2ULN, TG ≥1.7mmolFibro Test 2001. AUC 0.84 α2M, HPT, GGT, APOA1, SB歐洲肝纖維化組(ELF) 2008. AUC 0.82-0.93HA, P ⅢNP, TIMP-1HA評分系統(tǒng)(Suzuki),2005, AUC 0.87-0.92年齡, BMI, AAR, 糖尿病, HAMayo

23、模式(NAFLD Fibrosis Score) 2007 AUC 0.79-0.89年齡, BMI, PLT, Alb, AAR, 高血糖,NAFLD治療的宗旨,防治其相關(guān)危險(xiǎn)因素逆轉(zhuǎn)NAFLD病變，防止NASH進(jìn)展為肝硬化、經(jīng)末期肝病和肝癌阻止或改善與IR和MS有關(guān)的終末器官病變延長患者生命并提高其生活質(zhì)量,美國NIH及DHHS/ADG對飲食和運(yùn)動的推薦方案,飲食蛋白質(zhì)20%,碳水化合物≥50%,脂類≤30%(7

24、%~10%為SFA)熱量減少500~1000kcl/d以期減重0.5~1kg/w運(yùn)動中度以上活動60分/d,每周至少5天以每間隔3天增加步行500步至每天步行10000~12000步慢行20~40分 /d,騎自行車或游泳45~60分/d,可代替步行 以期減少熱卡400kcl/d,促進(jìn)減重

25、 Bellentani 2008,藥物治療類別,胰島素增敏劑二甲雙胍,噻唑烷二酮減肥藥orlistat, Sibutramine,Rimonabant調(diào)脂藥Statins, Fibrates, Probucol,Carnitine,Omega-3FA降壓藥Sartanic agents抗氧化劑/細(xì)胞保護(hù)劑PPC, UDCA, VitE, VitC ，甘草酸制劑，NAC, SAME, Betaine, si

26、lymarin, Taurine, PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺 抗炎細(xì)胞因子PTX， Infliximab (在AH中有臨床研究報(bào)告)腸道微生態(tài)調(diào)整劑Problotics,胰島素增敏劑指征,NAFLD合并下列之一 T2DM、糖耐量損害、空腹血糖增高+內(nèi)臟型肥胖兩類藥物胰島素受體激活劑：肝性IR↓二甲雙胍過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑：周圍型IR↓噻唑烷二酮類（TZDS）：吡

27、格列酮、羅格列酮,胰島素增敏劑的獲益及風(fēng)險(xiǎn),獲益改善胰島素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP四項(xiàng)TZDS和二項(xiàng)二甲雙胍小樣本研究有組織學(xué)改善美國和日本均有一項(xiàng)前瞻多中心RCT，分別觀察TZDS和二甲雙胍與維生素E及安慰劑對NAFLD的療效風(fēng)險(xiǎn)TZDS：肝損害：除肝酶↑外，羅格列酮可能誘致肝脂肪浸潤↑和線粒體功能不全周圍水腫、體重增加：發(fā)生率4%-6%而其他降糖藥為1-2%心血管事件：包括心梗，F(xiàn)DA不推薦用于心功能3

28、-4級者腎毒性：阿斯利康研究的PPARα/PPAγ雙重激動劑(Tesaslitajar)，因腎毒性（血清Cr ↑ ） 而中止研究致癌性：FDA要求所有PPAR需有為期2年的嚙齒類致癌試驗(yàn)，才能遞交審評二甲雙胍：胃腸道反應(yīng)影響依從性以往報(bào)道0-7%出現(xiàn)血清乳酸水平增高,減肥藥指征,指征及反指征指征：BMI>30 Kg/m2或者BMI>27Kg/m2伴肥胖相關(guān)并發(fā)癥。反指征：妊娠或哺乳期、不穩(wěn)定心臟病或嚴(yán)重的系統(tǒng)性

29、疾病、未控制的高血壓（收縮壓>180mmHg或舒張壓>110mmHg）、有神經(jīng)性厭食史或活動性精神病患者。對年齡小于18歲或大于65歲者需慎用。兩類藥物脂酶抑制劑: 奧利司他(orlistat)小型研究表明，可改善NASH患者的血清ALT、肝臟脂肪變、壞死炎癥活動度和纖維化 中樞抑制劑:西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰島素抵抗、血清ALT和超聲脂肪肝的程度 利莫納班（Remonibant

30、）：內(nèi)生大麻素系統(tǒng)阻滯劑，減輕體重，改善肝臟和細(xì)胞能量代謝，目前正在進(jìn)行II-III期臨床試驗(yàn),減肥藥的獲益及風(fēng)險(xiǎn),合理的目標(biāo)是6個(gè)月減重5－10％,減重速率為0.45－0.9kg/周成人＜1.2 kg/周，兒童＜0.5 kg/周成人＜0.45 kg/月為無效, 過快減肥（＞1.5kg/周或5 kg/月）獲益改善肥胖相關(guān)并發(fā)癥及MS合理減重可使血壓降低10mmHg,膽固醇水平降低15％，總死亡率、糖尿病相關(guān)死亡率及癌腫相關(guān)死亡

31、率分別下降20％、30％及40％ 減少肝損害易感性改善NAFLD的肝功能及組織學(xué)體重下降1％可使血清ALT水平降低8％，體重下降10％者，肝功能大致復(fù)常 提高HCV感染者的抗病毒治療應(yīng)答創(chuàng)造肝移植手術(shù)的條件和防治肝移植術(shù)后NASH復(fù)發(fā)提高患者的生活質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)過快減肥可加劇肝內(nèi)炎癥和纖維化，惡化肝功能，并增加膽石發(fā)生率減肥藥誘致DILI，西布曲明的心腦血管疾病、中樞抑制劑的抑郁癥風(fēng)險(xiǎn),調(diào)脂藥指征,調(diào)脂藥指征原發(fā)疾病/基

32、礎(chǔ)治療3-6個(gè)月后仍呈混合性高脂血癥者高脂血癥伴二個(gè)CVD危險(xiǎn)因素參考IDF2005推薦的MS治療目標(biāo)TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG ＞2.26mmol/L藥物選擇他汀類：調(diào)脂、抗炎、抗氧應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、抗纖維增生貝特類：TG↓、HDL-C↑、 PPARα激動劑普洛布考：TC/LDL-C↓、胰島素增敏及抗氧化劑作用左卡尼?。篢G/LDL-C↓、抗氧

33、化及線粒體保護(hù)劑ω-3 PUFA：TG↓、 PPARα配體，改善IR、氧應(yīng)激、炎癥及微循環(huán),調(diào)脂藥的獲益及風(fēng)險(xiǎn),獲益調(diào)脂藥尤為他汀類的多效性，可使部分NAFLD病變及生化改善，已有的5篇組織學(xué)報(bào)告肝脂變及炎癥↓，但對纖維化影響不明確能有效控制LDL-C及混合性高脂血癥延緩動脈硬化進(jìn)程心血管事件↓22%，腦卒中↓16%，總死亡率↓22%風(fēng)險(xiǎn)肝損害孤立性ALT↑線粒體功能不全肝脂肪儲積加重：肝細(xì)胞SREBP表達(dá)↑、LDL-

34、C受體↑肌病肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥膽石癥：貝特類停藥后高脂血癥反跳普羅布考可引起心律不齊 Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008,抗氧化劑和肝細(xì)胞保護(hù)劑----內(nèi)涵,抗氧化劑ROS/脂質(zhì)過氧化↓、細(xì)胞脫毒能力↑、生物膜穩(wěn)定、線粒體功能不全改善肝細(xì)胞保護(hù)劑外源性抗氧化劑供給+內(nèi)源性肝臟結(jié)構(gòu)、功能代謝相關(guān)基因表達(dá)與保肝藥關(guān)聯(lián)代謝信號途徑

35、AMPK（AMP-活化蛋白激酶，為代謝傳感器）激活CYP2E1依賴性代謝途徑NFκB-IFC axis(炎癥-纖維化-癌種）廣義肝細(xì)胞保護(hù)劑抗氧化劑、NOS選擇性抑制劑、有機(jī)滲壓劑（細(xì)胞腫脹↓）、MPT抑制劑/抗凋亡劑、抗炎癥/細(xì)胞因子、TGFβ抑制劑、 AMPK激動劑、ACE激抗劑/ARBBrowning 2004 Kuntz 2006 Begriche 2006 Tilg 2006,甘草酸制劑概述,?甘草酸是甘草的主要

36、藥理成份?由一分子甘草苦質(zhì)酸和二分子葡萄糖醛酸組成?甘草酸制劑具有多種藥理作用,甘草酸粗提混合物,以β體單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑,α體甘草酸為主,β體甘草酸單銨,,,,強(qiáng)力新強(qiáng)力寧,甘利欣,異甘草 酸 鎂,第一代,第二代,第三代,第四代,,,,甘草酸制劑的研發(fā)歷程,天晴甘美,1988年,2004年 2005年,1948年,1994年,,天晴甘平 (甘草酸二銨

37、 脂質(zhì)復(fù)合物),,甘平：甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物,天晴甘平的保肝機(jī)制,,,,,抑制肝組　　　　　織炎癥,減少肝細(xì)胞破壞,促進(jìn)肝細(xì)胞再生,抗肝纖維化,具有抗炎抗脂質(zhì)過氧化穩(wěn)定溶酶體膜有效抑制肝組織炎癥,保護(hù)及修復(fù)受損的肝細(xì)胞生物膜,促進(jìn)肝細(xì)胞再生減少肝細(xì)胞凋亡,抑制炎癥浸潤和HSC激活,具有抗炎抗脂質(zhì)過氧化穩(wěn)定溶酶體膜有效抑制肝組織炎癥,優(yōu)勢1：提高生物利用度,顯著增強(qiáng)藥效！,Ref4：茹仁萍　吳錫銘?。保?/p>

38、α甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較 浙江醫(yī)學(xué) 2001 8(23) 466Ref5: 劉方等 藥物磷脂復(fù)合物研究進(jìn)展 國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊 1996 5（17）300,優(yōu)勢2：雙效保肝,高效持久！,,,甘草酸:抗炎降酶作用得到公認(rèn),,,,甘平有效成份協(xié)同保肝,磷脂酰膽堿:保護(hù)和修復(fù)肝細(xì)胞膜的作用得到公認(rèn),雙效協(xié)同保肝帶給患者更多療效 更低治療費(fèi)用,甘平對非酒精性脂肪性肝病有治療作用,Rtf

39、:實(shí)驗(yàn)研究單位－上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院,甘平組與模型組的生化指標(biāo)和組織病理學(xué)比較,﹡表示各組與模型組比較，P＜0.05；﹡﹡ 表示各組與模型組比較，P≤0.01,天晴甘平和易善復(fù)治療脂肪肝臨床研究,研究設(shè)計(jì)：1.采用隨機(jī)、平行對照的方法，將符合入組條件脂肪　肝患者隨機(jī)分為甘平組和易善復(fù)組2.用藥方法：　治療組：天晴甘平，每次3粒，3次/日×24周　對照組：易善復(fù)膠囊，每次2粒，3次/日×24周治

40、療過程中未使用其它治療脂肪肝藥物3.隨訪：治療結(jié)束后十二周進(jìn)行隨訪第三軍醫(yī)科大學(xué)西南醫(yī)院,甘平明顯改善肝臟損害，抗炎作用更強(qiáng),兩組12周、24周比較有顯著性差異,(IU/L) ALT下降情況,甘平、易善復(fù)治療脂肪肝GGT改變,,,,,,,兩組24周比較有顯著性差異,甘平與易善復(fù)對照治療酒精性脂肪肝研究,△p<0.05, △△ P<0.01 us Normal group，*p<0.05，**p<0.01 u

41、s Model group,Rtf: 陸倫根，曾民德.甘草酸二銨脂質(zhì)配位體對大鼠酒精性脂肪肝的治療作用.中國天然藥物.2004年11月第2卷.第6期.,甘平與易善復(fù)對照治療酒精性脂肪肝研究,研究證實(shí)：甘平通過阻斷線粒體氧化損傷，降低細(xì)胞色素氧化酶、降低肝細(xì)胞脂肪積聚，降低血清轉(zhuǎn)氨酶活性，具有保護(hù)細(xì)胞膜，促進(jìn)脂質(zhì)代謝從而減少脂肪肝,小　結(jié),甘平--α甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物較強(qiáng)抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、改善肝功能功效協(xié)同作用使療效顯著增強(qiáng)，且