分子核醫(yī)學(xué)

1、第十一章 分子核醫(yī)學(xué)概述,核醫(yī)學(xué)與分子生物學(xué)的關(guān)系甚為密切，在分子生物學(xué)的發(fā)展過程中，核素示蹤技術(shù)起了非常重要的作用；反過來，分子生物學(xué)的進(jìn)展和取得的成果向核醫(yī)學(xué)的滲透，又有力地推動(dòng)了核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，并形成了核醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向---分子核醫(yī)學(xué)（molecular nuclear medicine）。由于核醫(yī)學(xué)的本質(zhì)特點(diǎn)是以示蹤原理為基礎(chǔ)，而示蹤本身就是分子的，所以核醫(yī)學(xué)應(yīng)毫不遲疑地?fù)?dān)負(fù)起未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的重任”。,第一節(jié) 分子核醫(yī)學(xué)的理論基

2、礎(chǔ),一、分子核醫(yī)學(xué)的特點(diǎn),分子核醫(yī)學(xué)是根據(jù)當(dāng)代分子生物學(xué)的理論研究成果，利用放射性核素標(biāo)記的示蹤劑，從分子水平去認(rèn)識(shí)生命現(xiàn)象以及疾病發(fā)生、發(fā)展及其變化規(guī)律，從而進(jìn)行疾病的診斷、治療的一門綜合性的邊緣學(xué)科。分子核醫(yī)學(xué)的主要特點(diǎn)是：,1、分子核醫(yī)學(xué)不再?gòu)钠鞴俣ㄏ颍╫rgan-oriented）的角度，即從大小、形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的角度去認(rèn)識(shí)疾病，而是從問題定向（problem－oriented）即從生理、生化的角度，并深入至分子水平去認(rèn)識(shí)疾病，

3、它要回答的是有關(guān)細(xì)胞信息傳導(dǎo)、基因表達(dá)、生化代謝等方面的問題。因此，在臨床上出現(xiàn)明顯的解剖和功能改變之前的幾周或幾個(gè)月，分子核醫(yī)學(xué)就能提供疾病變化的分子信息。,2、通過利用特定的放射性示蹤劑，分子核醫(yī)學(xué)可為我們提供一個(gè)觀察體內(nèi)特定病變部位生化過程變化的窗口。通過這個(gè)窗口，可將以某種生化過程變化為表型的疾病與其相應(yīng)的基因型聯(lián)系起來，從而使我們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、診斷和治療提高到一個(gè)新的水平。如隨著分子核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，我們對(duì)疾病的分類和診斷可能不再

4、主要根據(jù)臨床指征和病人的主觀癥狀，而可能主要依據(jù)疾病的生化代謝改變及其基因的異?；蚧虻膿p傷，而基于上述認(rèn)識(shí)的疾病治療也將更具針對(duì)性。,二、當(dāng)代分子生物學(xué)研究成果是分子核醫(yī)學(xué)理論的源泉,分子生物學(xué)進(jìn)展及相關(guān)技術(shù)的研究成果已滲透到醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，從而全面地帶動(dòng)當(dāng)今基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，分子核醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)是分子生物學(xué)向核醫(yī)學(xué)滲透的必然結(jié)果。例如，利用分子克隆技術(shù)，分子生物學(xué)家已基本弄清了多種細(xì)胞膜受體和胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)，并初步闡明了配體與受

5、體結(jié)合的機(jī)制和受體影響細(xì)胞生化過程的分子機(jī)制，在多種疾病的發(fā)生過程中既可有受體數(shù)量的改變，也可見受體結(jié)構(gòu)的改變，從而影響細(xì)胞的生化代謝過程，這就為我們從核醫(yī)學(xué)的角度選用放射性核素標(biāo)記的相應(yīng)受體的放射性核素標(biāo)記配體進(jìn)行受體的顯像診斷提供了可能。,腫瘤的分子生物學(xué)研究表明，癌基因的突變、癌基因的擴(kuò)增和染色體的畸變等在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著非常重要的作用。據(jù)此，我們可以利用核酸分子雜交的原理，設(shè)計(jì)合適的放射性核素標(biāo)記的核酸分子探針進(jìn)行腫瘤

6、的基因顯像診斷或基因治療。因此，分子核醫(yī)學(xué)理論是建立在分子生物學(xué)及相關(guān)技術(shù)最新研究成果基礎(chǔ)之上的，分子生物學(xué)的進(jìn)展還將會(huì)不斷地為分子核醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供新方法和新思路。,三、分子識(shí)別是分子核醫(yī)學(xué)理論的基石,高等生物是由億萬(wàn)個(gè)已分化的具有特殊結(jié)構(gòu)與功能的各種細(xì)胞組成，細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的信息傳遞是協(xié)調(diào)各種細(xì)胞功能、維持機(jī)體內(nèi)、外環(huán)境的穩(wěn)態(tài)和生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。在細(xì)胞間傳遞的信息分子主要有神經(jīng)遞質(zhì)、激素和細(xì)胞因子等，它們的化學(xué)本質(zhì)包括氨基酸及其衍生物、

7、多肽、蛋白質(zhì)、生物堿等。這些信息分子通過神經(jīng)或液遞途徑從某種細(xì)胞傳遞至另一種細(xì)胞，并通過與細(xì)胞受體的結(jié)合而將信息進(jìn)一步傳遞至細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞產(chǎn)生多種生理效應(yīng)乃至基因的表達(dá)。不同的受體傳導(dǎo)信息的機(jī)制不同，目前主要有以下幾種類型的受體：,1、受體-離子通道型 受體本身構(gòu)成離子通道，如乙酸膽堿受體、甘氨酸受體。GABA受體等，這些受體的結(jié)合域與相應(yīng)的配體結(jié)合后，相應(yīng)的離子通道被打開或切斷，導(dǎo)致細(xì)胞膜的超極化或去極化，引起細(xì)胞的興奮或抑制效

8、應(yīng)。2、受體-G蛋白-效應(yīng)蛋白型 目前已有約200多種這類的受體被克隆，能與之結(jié)合的配體分別為肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等。配體與受體結(jié)合后，促進(jìn)受體與多種雜三聚體G蛋白結(jié)合成復(fù)合物，隨后G。亞基自復(fù)合物中解離，通過激活（或抑制）相應(yīng)的蛋白酶而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。,3、受體-酪氨酸蛋白激酶型 如胰島素受體、一些生長(zhǎng)因子受體等。已知三分子生長(zhǎng)激素與2分子受體胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，形成受體二聚體，繼后其自身的酪氨酸蛋白激酶活性被活化，作用

9、于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)而引起有關(guān)的生化代謝過程和基因的表達(dá)。4、受體-轉(zhuǎn)錄因子型 這類胞內(nèi)受體是具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的反式因子，包括留體類激素和甲狀腺激素的受體、維甲酸受體等。已知糖皮質(zhì)激素的受體的氨基端區(qū)域與激活轉(zhuǎn)錄有關(guān)，中間區(qū)域與結(jié)合DNA有關(guān)，也有轉(zhuǎn)錄激活功能，羧基端為結(jié)合糖皮質(zhì)激素的區(qū)域。位于胞漿的受體與激素形成復(fù)合物后受體被活化后進(jìn)入胞核，與基因的順式作用元件結(jié)合，啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄。,由上可見，細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)信息傳遞過程中，廣泛涉

10、及到受體與配體、蛋白質(zhì)或多肽與蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)與核酸、酶與其配體（底物）的相互作用，分子識(shí)別是它們相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。此外，抗原分子表面決定簇與抗體可變區(qū)的抗原結(jié)合部位的結(jié)合，反義核酸與癌基因的結(jié)合，粘層蛋白與纖維蛋白的結(jié)合均是分子識(shí)別的結(jié)果。因此，可以說，分子識(shí)別是生命過程中的基本現(xiàn)象。以分子識(shí)別作為其理論基礎(chǔ)的分子核醫(yī)學(xué)，目前正在致力于開發(fā)各種能與特定分子部位結(jié)合的放射性分子探針，如放射性標(biāo)記的多肽類藥物、核酸分子探針等。理論上，它們

11、與“靶”的結(jié)合應(yīng)具有很強(qiáng)的特異性和穩(wěn)定性，更為理想的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性，而這對(duì)于疾病的診斷和治療無(wú)疑是十分重要的。,四、生化代謝的評(píng)價(jià)是分子核醫(yī)學(xué)理論的重要組成部分,引起疾病的原因多種多樣。因基因缺陷而引起或與之有關(guān)的疾病中，生化代謝的改變常為其基本的表現(xiàn)，如遺傳性疾病等。由于基因的多效性（pleiotropism）和遺傳的異質(zhì)性（genetic heterogeneity，又可使得相同類型疾病的臨床表現(xiàn)千差萬(wàn)別，而病人的生化代謝往往有

12、其共同的規(guī)律。以惡性腫瘤為例，盡管其種類繁多，臨床表現(xiàn)各異，但它們均存在糖酵解增強(qiáng)、蛋白質(zhì)和核酸的合成加強(qiáng)、氨基酸和核苷酸的分解減弱等特征。因此，生化代謝過程的評(píng)價(jià)，是我們分析、認(rèn)識(shí)疾病的重要途徑，是聯(lián)系疾病表型和基因型的橋梁，同時(shí)也可為我們選擇治療方案、判斷療效提供重要依據(jù)。,第二節(jié) 當(dāng)前分子核醫(yī)學(xué)的幾個(gè)重要研究領(lǐng)域,一、放射受體顯像和受體介導(dǎo)的放射配基治療,近年來，通過分子生物學(xué)家、基因工程學(xué)家的共同努力，越來越多的受體分子結(jié)構(gòu)被

13、闡明，在已知配體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上研制開發(fā)的親和力高、特異性強(qiáng)、體內(nèi)穩(wěn)定的多肽類放射性藥物為受體顯像和受體介導(dǎo)的放射配體治療提供了非常便利的條件。受體顯像和受體介導(dǎo)的放射配體治療已成為近年來的研究熱點(diǎn)，并將成為21世紀(jì)分子核醫(yī)學(xué)發(fā)展的主要方向之一。,（－）放射受體顯像 細(xì)胞間的信息通過受體而傳遞至細(xì)胞內(nèi)，并產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)。用放射性配體進(jìn)行體內(nèi)受體的顯像是分子核醫(yī)學(xué)開拓的一種獨(dú)特的、新的診斷領(lǐng)域，它為我們觀察由受體所介導(dǎo)

14、細(xì)胞內(nèi)特定的生化過程提供了窗口，這是目前MRI等顯像手段所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。,1、腫瘤受體顯像：由于基因擴(kuò)增或基因突變等原因，腫瘤細(xì)胞膜上常有一些受體的過度表達(dá)，利用放射性配體與腫瘤細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合而使腫瘤顯像既是一種敏感性和特異性較高的檢測(cè)方法，同時(shí)對(duì)于指導(dǎo)治療和進(jìn)行療效評(píng)價(jià)也具有重要價(jià)值。目前研究較多的是對(duì)一些調(diào)節(jié)性肽類受體，如促生長(zhǎng)抑制素受體。血管活性腸肽受體、P物質(zhì)受體等進(jìn)行顯像。,2、腦受體顯像：腦受體顯像可在人體正常生理和病

15、理狀態(tài)下，從體外顯示腦受體的數(shù)目、活性和密度，并對(duì)受體的空間分布進(jìn)行定位和定量分析，從而有助于揭示腦的多種功能活動(dòng)機(jī)制和一些與受體有關(guān)的神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)理，并對(duì)相應(yīng)的疾病作出診斷。腦受體顯像和腦代謝顯像已成為腦科學(xué)研究的重要手段，正在將大腦的生物化學(xué)過程和人類的思維、行為之間的聯(lián)系逐步闡明。（二）受體介導(dǎo)的放射配體治療配體與相應(yīng)的膜受體結(jié)合，除了能傳遞細(xì)胞信息，引起細(xì)胞發(fā)生生理、生化改變等生物效應(yīng)外，還可通過內(nèi)在化過程與受體一起

16、不斷地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。進(jìn)入胞漿內(nèi)的配體和受體可在溶酶體酶的作用下被降解，而受體也可再循環(huán)返回至胞膜，成為影響和調(diào)節(jié)細(xì)胞膜受體濃度的重要環(huán)節(jié)。若用合適的放射性核素標(biāo)記能抵抗生物降解的特異性配體，則伴隨著此過程，放射性配體可在細(xì)胞漿內(nèi)集聚。這樣，結(jié)合在膜上和集聚在細(xì)胞內(nèi)的放射性核素衰變時(shí)的射線，便可有效地殺傷細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤等疾病的目的。,二、放射免疫顯像和放射免疫治療,(一）放射免疫顯像 以放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體（MCAb）進(jìn)行的

17、放射免疫顯像（RII）一直是核醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)，并取得了不少的成績(jī)。例如，在廣泛實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，1992年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了111In標(biāo)記的抗CEA單抗B72.3的臨床應(yīng)用，Oncoscint CR/OV的藥盒也相繼問世。RII除了在腫瘤方面的研究外，在心肌壞死灶的定位診斷、檢測(cè)動(dòng)靜脈血栓的形成、炎癥病灶的探測(cè)等方面也取得了一定的進(jìn)展。,80年代中期，在RII定位診斷的基礎(chǔ)上，又發(fā)展起來稱為放射免疫導(dǎo)引手術(shù)（radioimmunogu

18、ided surgery， RIGS）一項(xiàng)新的實(shí)用技術(shù)。該技術(shù)在注射放射性核素標(biāo)記的McAb后，以手持式 γ探測(cè)儀（hand－h(huán)eld gamma－detecting probe，GDP）代替 γ相機(jī)于術(shù)中探測(cè)腫瘤病灶，指導(dǎo)對(duì)腫瘤的手術(shù)清除。已有的研究資料顯示，該技術(shù)不僅能準(zhǔn)確地顯示原發(fā)灶，而且還可靈敏地檢出轉(zhuǎn)移灶，尤其是微轉(zhuǎn)移灶，因而可在術(shù)中及時(shí)準(zhǔn)確地對(duì)腫瘤進(jìn)行分期，采取更為合理的治療方案。,（二）放射免疫治療 目前，

19、放射免疫治療（RIT）臨床研究和應(yīng)用情況遠(yuǎn)不如 RII，存在的主要原因是：腫瘤對(duì)標(biāo)記單抗的攝取率不高，且標(biāo)記抗體是結(jié)合在細(xì)胞膜上，而射線作用的主要靶分子為位于核內(nèi)的DNA，被射線隨機(jī)擊中的機(jī)率低，腫瘤細(xì)胞難以獲得致死性照射劑量；其次，RIT所需注射的抗體用量遠(yuǎn)較RII為大，且又需反復(fù)注射，成為制約RIT的一個(gè)突出問題。因此，臨床上僅用RIT治療一些血液系統(tǒng)疾病如白血病、T細(xì)胞性淋巴瘤和通過間質(zhì)內(nèi)或腔內(nèi)給藥治療一些實(shí)體瘤如肝癌、結(jié)直腸癌、

20、卵巢癌等，療效也較有限。隨著越來越多的高性能多肽類放射性藥物的出現(xiàn)，RIT目前所面臨的局面可望得到改善。,三、放射基因顯像和基因的放射治療,（－）反義技術(shù)與放射基因顯像、基因的放射治療的概念 反義技術(shù)（antisense technology）是近年來在癌基因研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來基因治療新技術(shù)，它利用人工合成或生物合成的反義寡核苷酸通過堿基互補(bǔ)的原理特異地結(jié)合到靶基因上，抑制相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯而達(dá)到治療腫瘤等疾病的目的。廣義的反

21、義技術(shù)依使用的反義寡核苷酸的生化性質(zhì)與作用對(duì)象不同而分為三種：,①反義RNA技術(shù)：此即為通常意義上的反義技術(shù)，該類反義RNA與胞漿內(nèi)的mRNA互補(bǔ)結(jié)合，通過阻斷mRNA的翻譯而抑制基因的表達(dá)。②核酶(ribozyme）技術(shù)：該類反義RNA具有核酸酶的活性，當(dāng)其與特定的靶RNA互補(bǔ)結(jié)合后，便可發(fā)揮其酶活性而對(duì)靶RNA進(jìn)行專一性的切割，將其降解。③反基因（anti-gene）技術(shù)：利用反義的寡脫氧核苷酸（oligodeoxyribonucl

22、eotides，ODN）與基因組上雙螺旋DNA的特定序列（主要是一些DNA結(jié)合蛋白如轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄酶、甲基化酶等的識(shí)別位點(diǎn)）結(jié)合，并形成三鏈螺旋（triplex）DNA，從而阻斷基因的轉(zhuǎn)錄，達(dá)到“反基因”的目的。,反義技術(shù)的理論基礎(chǔ)在當(dāng)代分子生物學(xué)最新進(jìn)展上得到確立后，便迅速付諸醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐，并成為現(xiàn)代腫瘤基因治療的重要手段之一。反義技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用為放射基因顯像和放射基因治療提供了必要的理論基礎(chǔ)和技術(shù)保證。放射基因顯像和基因的

23、放射治療是將放射性核素標(biāo)記的反義寡核苷酸注入受試者體內(nèi)，通過體內(nèi)核酸分子雜交而與相應(yīng)的靶基因結(jié)合，放射性核素放出的射線一方面可用作顯像，以定位和定量顯示特異性靶基因，從而可進(jìn)行基因的診斷，另一方面，核素衰變時(shí)射線的能量可沉積于靶基因的局部，引起DNA鏈的斷裂和損傷，破壞相應(yīng)的致病基因，以達(dá)基因治療的目的。放射基因顯像和基因的放射治療是分子生物學(xué)和核醫(yī)學(xué)相互交叉滲透產(chǎn)生的一個(gè)新的、獨(dú)特的研究領(lǐng)域，并可能成為今后分子核醫(yī)學(xué)的重要發(fā)展方向。,

24、（二）基因顯像和基因治療對(duì)放射性標(biāo)記寡核苷酸的基本要求1．對(duì)標(biāo)記用放射性核素的選擇用作顯像或治療的目的不同，對(duì)所標(biāo)記的放射性核素有不同的選擇。若標(biāo)記的寡核苷酸是用來顯像的，應(yīng)選擇放射γ線的放射性核素如99mTc、111In等，而123I則既可用于顯像也可用于治療。若標(biāo)記的寡核苷酸是用作基因治療的，應(yīng)選擇以電子俘獲（EC）為衰變方式并發(fā)射俄歇電子（Auger）的放射性核素，如125I、123I等。,2．對(duì)放射性標(biāo)記寡核苷酸的基本要求

25、 理想的標(biāo)記寡核苷酸應(yīng)滿足以下基本要求：（1）標(biāo)記的寡核苷酸必須易于大量合成：根據(jù)識(shí)別基因組中單一特異序列所需的最小數(shù)目的理論計(jì)算，反義寡核苷酸一般為11-15堿基對(duì)。反義RNA及三鏈形成的寡脫氧核苷酸（TFO）均可由人工自動(dòng)化合成，反義RNA也可利用重組DNA技術(shù)在適宜的啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄終止子之間反向插入一段靶基因，構(gòu)建反義核酸的表達(dá)性載體而獲得，并可通過對(duì)反義表達(dá)載體的修飾和改造，使轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的反義RNA具有核酶活性。寡核苷酸的碘和11

26、1In標(biāo)記技術(shù)已比較成熟，99mTc的標(biāo)記技術(shù)尚在探索中。,（2）標(biāo)記的寡核苷酸在體內(nèi)必須穩(wěn)定：無(wú)論是進(jìn)行顯像或治療，靶部位都應(yīng)有足夠的標(biāo)記寡核苷酸，這就要求標(biāo)記的寡核苷酸在體內(nèi)必須穩(wěn)定。其包括兩方面的含義：一是寡核苷酸本身在體內(nèi)應(yīng)穩(wěn)定，二是寡核苷酸的標(biāo)記物質(zhì)體內(nèi)應(yīng)比較穩(wěn)定。而寡核苷酸中的磷酸二酯鍵在體內(nèi)很容易被血漿和組織中的核酸酶所降解，為提高寡核苷酸的體內(nèi)穩(wěn)定性，目前常采用多種方法對(duì)寡核苷酸進(jìn)行修飾、改造，修飾的產(chǎn)物有硫代磷酸酯。甲

27、基磷酸酯等，而肽核酸（PNAs）可能是一種比較有前途的方法。所謂PNAS就是以多肽骨架結(jié)構(gòu)替代寡核苷酸中的糖-磷酸骨架后形成的核酸模擬物。PNAS除具有與寡核苷酸相同的與特定的靶基因結(jié)合形成二聚體和三股螺旋而發(fā)揮作用外，還有許多優(yōu)點(diǎn)，如可抗拒核酸酶和蛋白酶的降解；良好的水溶性和穩(wěn)定性；在抑制效果相同的情況下，PNAS 比DNA所需的序列長(zhǎng)度為短；與DNA的結(jié)合僅需低鹽反應(yīng)條件等。,（3）標(biāo)記的寡核苷酸必須能進(jìn)入靶細(xì)胞中：一般認(rèn)為細(xì)胞對(duì)帶

28、有大量負(fù)電荷的寡核苷酸有通透性。最近，有人在細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)一種能與寡核苷酸結(jié)合并介導(dǎo)其攝入細(xì)胞內(nèi)的80kD蛋白質(zhì)。（4）標(biāo)記的寡核苷酸必須能被靶細(xì)胞截留：對(duì)于顯像來說，胞漿中含有足夠濃度的mRNA基因產(chǎn)物是進(jìn)行顯像的前提。目前已在多種腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有癌基因的擴(kuò)增或過度表達(dá)。（5）標(biāo)記的寡核苷酸必須能與靶序列特異地結(jié)合：在對(duì)致病靶基因結(jié)構(gòu)及在致病過程中所處的地位等相關(guān)特性充分認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，進(jìn)行反義寡核苷酸合成的設(shè)計(jì)是關(guān)鍵。腫瘤分子生物學(xué)研

29、究、基因表達(dá)調(diào)控研究和基因組計(jì)劃的進(jìn)展可為我們提供大量有用的信息。（6）標(biāo)記的寡核苷酸不能與其它大分子物質(zhì)發(fā)生非序列性、特異性結(jié)合。,（三）從反義技術(shù)到基因的放射治療,1、125I等核素的輻射生物效應(yīng)研究為基因的放射治療提供了理論依據(jù) 以電子俘獲方式衰變的一些放射性核素，在其衰變過程中能級(jí)聯(lián)放射出許多低能的Auger電子和CK（Costar- Curing電子，如125I在每次衰變中平均約可產(chǎn)生 20個(gè)能量在 15eV-24keV的

30、電子，具有高傳能線密度（linear energy transfer，LET）特征。125IUdR參入培養(yǎng)細(xì)胞的DNA后，細(xì)胞存活曲線與高LET輻射相似，為無(wú)肩的直線；與250keV X線相比，其相對(duì)生物效應(yīng)系數(shù)可達(dá) 7.3。,若125I的衰變發(fā)生在胞漿，則產(chǎn)生低LET細(xì)胞存活曲線。有人經(jīng)過實(shí)驗(yàn)和理論推算后指出，125I參入DNA產(chǎn)生的上述生物效應(yīng)，是由于衰變時(shí)產(chǎn)生的Auger和CK電子，圍繞其衰變位點(diǎn)約10埃（DNA鏈上約10bp以內(nèi)

31、）的范圍內(nèi)形成高度局限性能量沉積（335keV），引起DNA的雙鏈斷裂等難以修復(fù)的損傷所致；而在DNA上沉積100eV的能量就足以引起高LET生物效應(yīng)。因此，有人形象地把125I比作是能對(duì)DNA局部進(jìn)行精細(xì)切割的“分子手術(shù)刀”。,2、反基因技術(shù)的實(shí)踐推動(dòng)和促進(jìn)了基因的放射治療研究反義RNA技術(shù)雖然已在腫瘤的基因治療等方面取得很大的進(jìn)步，但其自身也存在著一些缺陷。由于反義RNA技術(shù)面對(duì)源源不斷、滾滾而來的mRNA拷貝難以一一阻斷或剪斷，也

32、就難以達(dá)到完全的抑制，從而促使人們將注意力轉(zhuǎn)向mRNA的源頭，即如何從轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行抑制，由此而引出了反基因技術(shù)，并已在反基因技術(shù)的作用機(jī)理、ODN的設(shè)計(jì)與合成等方面已取得顯著的進(jìn)展。隨著研究的深入，人們又發(fā)現(xiàn)，TFO也只能是一張貼在有害基因上的“封條”，不能徹底消除有害基因。為此，將125I等類似核素的“分子手術(shù)刀”作用與反基因技術(shù)相結(jié)合，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Neumann等人干1994年開始了基因放射治療（gene radiationt

33、herapy）的實(shí)驗(yàn)研究。,將125I標(biāo)記的互補(bǔ)于人類免疫缺陷病毒（HIV） nef基因的TFO與含有nef基因片段的質(zhì)粒共孵育后發(fā)現(xiàn)：當(dāng)形成三股螺旋DNA時(shí)，結(jié)合在 TFO上的125I確能引起 nef基因內(nèi)的特定序列 DNA的雙鏈斷裂（donble-strand break，DSB）；當(dāng)改變共孵育的離子條件不利于三股螺旋的形成或以32P代替125I對(duì) TFO進(jìn)行標(biāo)記時(shí)，則檢測(cè)不出 DNA DSB的斷裂位點(diǎn)嚴(yán)格地局限于TFO的125Id

34、C標(biāo)記位點(diǎn)對(duì)側(cè)雙鏈DNA上10個(gè)bp的范圍內(nèi)；每一次衰變接近于產(chǎn)生一個(gè)DSB。據(jù)此，Neumann認(rèn)為，只要我們知道某一基因的序列且其符合三鏈形成的條件，就有可能采用基因的放射療法。進(jìn)一步的深入研究目前正在進(jìn)行中。,四、代謝顯像,代謝的示蹤研究一直是核醫(yī)學(xué)中的主旋律。80年代PET的問世，使我們可以利用人體組織天然的同位素13N、15O、11C和氫類似物18F等正電子核素標(biāo)記物進(jìn)行分子水平的顯像，高精度地顯示活體內(nèi)代謝和生化活動(dòng)，獲取人

35、體各種定量的生理參數(shù)。以PET為主要手段的代謝顯像是當(dāng)前分子核醫(yī)學(xué)中非?；钴S的一個(gè)研究領(lǐng)域。根據(jù)腫瘤組織、腦組織對(duì)葡萄糖利用的特點(diǎn)，以18F標(biāo)記脫氧葡萄糖（18F-DG）作為示蹤劑進(jìn)行PET顯像，在腫瘤的診斷、鑒別診斷、分級(jí)、分期、預(yù)后及療效判斷，大腦機(jī)能、顱內(nèi)病灶的診斷和癡呆等方面的研究中均取得了顯著的進(jìn)展。,新一代全身PET的問世，利用18F-DG）進(jìn)行代謝顯像，可在0．5－2小時(shí)內(nèi)得到腫瘤病灶和全身有無(wú)轉(zhuǎn)移的影像，可以比MRI、C