醫(yī)學遺傳學-線粒體遺傳病

1、第五章 線粒體遺傳病,,1894年，首次發(fā)現(xiàn),1897年，正式命名為線粒體(mitochondria),1894年，首次發(fā)現(xiàn),1963年，Nass在雞胚中發(fā)現(xiàn)線粒體中存在DNA,Schatz分離到完整的線粒體DNA,1981年，測定人mtDNA的DNA序列—劍橋序列,1987年，Wallace提出mtDNA突變可引起疾病,1988年，首次報道m(xù)tDNA突變,1894年，首次發(fā)現(xiàn),1897年，正式命名為線粒體 (mitochondria

2、),第一節(jié) mtDNA的結構特點和遺傳特征,一、mtDNA的結構特點,線粒體內含有DNA分子，被稱為人類第25號染色體，是細胞核以外含有遺傳信息和表達系統(tǒng)的細胞器，其遺傳特點表現(xiàn)為非孟德爾遺傳方式，又稱核外遺傳。,人mtDNA是一個長為16,569 bp裸露的雙鏈閉合環(huán)狀分子，外環(huán)含G較多，稱重鏈(H鏈)，內環(huán)含C較多，稱輕鏈(L鏈)。,D-loop,一、mtDNA的結構特點,mtDNA結構緊湊，沒有內含子，唯一的非編碼區(qū)是D環(huán)區(qū)

3、，長約1,000 bp左右。,D環(huán)區(qū)包括mtDNA重鏈復制起始點、重輕鏈轉錄的啟動子、保守序列。,D-loop,一、mtDNA的結構特點,人類的mtDNA編碼13條多肽鏈、22種tRNA和2種rRNA。13種蛋白質均是呼吸鏈酶復合物的亞單位。,一、mtDNA的結構特點,H鏈 L鏈多肽鏈 12種 1種 rRNA 2種 tRNA 14種 8種,數(shù)目： 不同類型細胞中差異較大。 哺乳動物:

4、 肝細胞中2000個左右 腎細胞中300個左右 精子中25個左右,一、mtDNA的結構特點,● 每個細胞中含有數(shù)百個線粒體，每個線粒體內 含有2～10個拷貝的mtDNA分子。,mtDNA與nDNA的比較,1. mtDNA復制具有半自主性,二、mtDNA的遺傳學特性,第一節(jié) mtDNA的結構和遺傳特征,mtDNA能夠獨立地復制、轉錄和翻譯，有獨立的蛋

5、白質合成系統(tǒng)，合成的蛋白質不運到線粒體外，故被稱為：第25號染色體和M染色體。,一、mtDNA的結構特點,1. mtDNA復制具有半自主性,mtDNA僅編碼13種多肽，絕大部分蛋白質亞基和其他維持線粒體結構和功能的蛋白質都依賴于核DNA編碼，在細胞質中合成后，經特定轉運方式進入線粒體。,mtDNA的UGA編碼色氨酸，而非終止信號。其tRNA的通用性較強，22個tRNA可識別48種密碼子。,2. mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同,1

6、. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遺傳學特征,第一節(jié) mtDNA的結構和遺傳特征,2. mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遺傳學特征,第一節(jié) mtDNA的結構和遺傳特征,3. mtDNA為母系遺傳,2. mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遺傳學特征,第一節(jié) mtDNA的結構和遺傳特征,受精卵中的mtDN

7、A幾乎全都來自母親的卵細胞（母系）,mtDNA的母系遺傳,,二、mtDNA的遺傳學特征,第一節(jié) mtDNA的結構和遺傳特征,4. mtDNA的異質性與閾值效應,4. mtDNA的異質性與閾值效應,異質性,同質性,閾值效應(threshold effect) ：當突變mtDNA增加時，線粒體中ATP產生減少，低于維持整個組織器官正常功能所需要的最低值時，臨床癥狀即會表現(xiàn)，且ATP產生越少，病癥涉及的器官越多，癥狀越為嚴重。,二、

8、mtDNA的遺傳學特征,第一節(jié) mtDNA的結構和遺傳特征,4. mtDNA的異質性與閾值效應,5. mtDNA在細胞分裂過程中存在復制分離,mtDNA的復制分離,,復制分離：在細胞分裂時，由于mtDNA隨機分配到子細 胞中去從而導致mtDNA異質性變化的過程。,抽樣—擴增效應,二、mtDNA的遺傳學特征,第一節(jié) mtDNA的結構和遺傳特征,4. mtDNA的異質性與閾值效應,5. mtDNA

9、在細胞分裂過程中存在復制分離,6. mtDNA的突變率極高,由于缺乏組蛋白的保護，線粒體亦缺乏DNA損 傷修復系統(tǒng)，mtDNA的突變率較高。,一個細胞的mtDNA 有多重拷貝，一個線粒體編碼基因的表現(xiàn)型依賴于一個細胞內突變型和野生型 mt DNA 的相對比例，僅當突變型達到一定閾值時，病理特征才能表現(xiàn)出來。線粒體疾病是由于各種原因使mtDNA或/和nDNA發(fā)生基因突變，線粒體內酶功能缺陷，ATP合成障礙，不能維持細胞的正常生理功能

10、產生氧化應激，使氧自由基產生增加，誘導細胞凋亡。本組疾病為多系統(tǒng)疾病，最常受影響的是腦、骨骼肌及心肌、肝、腎、內分泌腺體等。,第二節(jié) 線粒體基因突變與線粒體遺傳病,第二節(jié) 線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,(一) 堿基突變,發(fā)生于mtDNA中的蛋白質編碼序列上，導致編碼氨基酸發(fā)生改變。主要與腦脊髓性及神經性疾病有關，常見有Leber遺傳性視神經病(LHON) (MIM 535000)和神經肌病。,1.

11、 錯義突變,Leber遺傳性視神經病(LHON),Leber遺傳性視神經病是被證實的第一種母系遺傳的疾病，至今尚未發(fā)現(xiàn)一個男性患者將此病傳給后代。,Leber T 醫(yī)生,Leber 遺傳性視神經病 (Leber hereditary optic neuropathy, LHON),臨床癥狀 主要癥狀為視神經退行性變，故又稱Leber視神經萎縮。患者多在20～30歲發(fā)病，男女病人比例5:1。 臨床表現(xiàn)為視物模糊

12、，幾個月內出現(xiàn)無痛性、完全或接近完全的失明；通常雙側受累；視神經和視網膜神經元退化；周圍神經退化、震顫、心臟傳導阻滯和肌張力降低。,11778 G→A導致編碼NADH脫氫酶亞單位4中第340位的Arg→His，從而影響線粒體能量的產生。,Leber遺傳性視神經病(LHON),這是指mtDNA分子中與蛋白質翻譯有關的rRNA基因和tRNA基因的突變，比錯義突變的疾病表型更具有系統(tǒng)性特征，且所有生物合成基因突變都為tRNA突變，并與線粒體肌

13、病相關。主要有MERRF綜合征(癲癇伴碎紅纖維病) (MIM 545000)。,2. 蛋白質生物合成基因突變,第二節(jié) 線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,(一) 堿基突變,1. 錯義突變,MERRF綜合征,MERRF綜合征是一種罕見的、雜質性的母系遺傳病。,典型為8344 bp突變，即8344A→G，導致tRNALys改變，影響了線粒體蛋白質的整體合成水平。,MERRF (Myoclonus epile

14、psy with ragged-red-fiber),MERRF綜合征,臨床癥狀骨骼肌活檢可見 RRF伴有失控的肌陣攣性癲癇(周期性抽搐)。多見于兒童，有家族史。小腦共濟失調、肌細胞減少、輕度癡呆、耳聾、脊神經退化等。,mtDNA缺失突變引起絕大多數(shù)眼肌病，這種缺失導致的疾病一般無家族史。,第二節(jié) 線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,(二) 缺失、插入突變,KSS 綜合征多為 mt DNA 缺失,KS

15、S綜合征,臨床癥狀 患者可表現(xiàn)一系列不同的癥狀，從僅有眼肌麻痹、眼瞼下垂及四肢肌病到視網膜色素變性、乳酸中毒、感覺神經性聽力喪失、運動失調、心臟傳導功能障礙，癡呆和糖尿病。具前一癥狀時，稱為CPEO，發(fā)展成為后一癥狀時，即稱為KSS。,患者眼外肌慢性進行性癱瘓,第二節(jié) 線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,(三) mtDNA拷貝數(shù)目突變,Leber遺傳性視神經病(LHON),MERRF綜合征,KS