人表皮生長因子受體陽性乳腺癌臨床診療專家共識2016

1、人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識2016,2016.4,,一、HER2標(biāo)準(zhǔn)化檢測和結(jié)果判定二、HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療三、HER2陽性乳腺癌輔助治療四、HER2陽性乳腺癌新輔助治療五、曲妥珠單抗心臟毒性管理六、結(jié)語,HER2標(biāo)準(zhǔn)化檢測和結(jié)果判定,1.正確檢測和評定乳腺癌的HER2蛋白表達和基因擴增狀態(tài)，對乳腺癌的臨床治療和預(yù)后判斷至關(guān)重要。 2.要求對所有新診斷的浸潤性乳腺癌進行HER2檢測。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)

2、移的患者，只要有可能獲取腫瘤組織，建議對復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進行HER2檢測。 3. HER2靶向藥物治療適用于HER2陽性的乳腺癌患者。,HER2標(biāo)準(zhǔn)化檢測和結(jié)果判定,4. HER2的檢測須經(jīng)有資質(zhì)認(rèn)可病理實驗室標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)(IHC)檢測或原位雜交(ISH)檢測。特別強調(diào)組織標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)采樣、及時在4%甲醛溶液中充分固定及其他標(biāo)準(zhǔn)檢查操作程序。 5. HER2陽性的定義:包括IHC(+++)或ISH陽性;IHC(++)，應(yīng)進

3、一步通過熒光原位雜交( FISH)或顯色原位雜交法(CISH)、銀增強原位雜交(SISH )等方法進行HER2基因擴增檢測;IHC(+)或IHC(一)，則可判斷為HER2陰性。,HER2標(biāo)準(zhǔn)化檢測和結(jié)果判定,6. HER2陽性判斷也可以通過ISH檢測，雙探針I(yè)SH的判讀標(biāo)準(zhǔn)如下: (1)當(dāng)HER2/第17號染色體著絲粒(CEP17)比值≥2. 0或平均HER2拷貝數(shù)/細胞≥ 6. 0時為HER2陽性; ( 2 ) HER2/C

4、EP17比值<2. 0且平均HER2拷貝數(shù)/細胞<4. 0時為HER2陰性; ( 3 ) HER2/CEP17比值<2. 0且平均HER2拷貝數(shù)/細胞<6. 0，但≥ 4. 0時為HER2 ISH結(jié)果不確定。,HER2標(biāo)準(zhǔn)化檢測和結(jié)果判定,(4)需要注意的是對于HER2/CED17比值≥ 2. 0，但平均HER2拷貝數(shù)/細胞<4. 0的病例是否視為ISH陽性目前尚存爭議，建議與患者進行必要的解釋。對IS

5、H結(jié)果不確定病例，應(yīng)結(jié)合IHC結(jié)果，也可以選取不同的組織塊重新檢測。HER2狀態(tài)未明確，應(yīng)慎重決定是否使用抗HER2治療。 7.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)盡量再檢測HER2，以明確轉(zhuǎn)移灶的HER2狀態(tài)。特別是患者病情發(fā)展不符合HER2狀態(tài)特點，更應(yīng)重新檢測HER2。,HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療,1.基本原則: (1)醫(yī)師應(yīng)充分告知所有HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，及時接受HER2靶向治療的獲益及必要性。 (2)盡管曲妥珠單

6、抗單藥治療HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌有一定療效，但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與多種化療藥物具有協(xié)同增效作用，聯(lián)合化療效果更好。 (3)蔥環(huán)類化療藥物治療失敗的HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物作為一線方案。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑，比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇療效更好；曲妥珠單抗聯(lián)合,HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療,多西他賽加卡培他濱( HTX )，比曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽療效更好。 (4)紫杉類化療藥物治療

7、失敗的HER2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗也可以聯(lián)合長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物。 (5)在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗進一步延長患者生存。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物是一線首選方案。但目前帕妥珠單抗尚未在國內(nèi)批準(zhǔn)上市，國內(nèi)目前HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線首選仍是曲妥珠單抗聯(lián)合,HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療,紫杉類(HT)為主的化療，可在此基礎(chǔ)上聯(lián)合卡培他濱

8、(HTX)。 (6)HER2陽性、雌激素受體(ER)和(或)孕激素受體(PR)陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，優(yōu)先考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療;部分不適合化療或進展緩慢的患者如果考慮聯(lián)合內(nèi)分泌治療，可在HER2靶向治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療。對于HER2靶向治療聯(lián)合化療達到疾病穩(wěn)定的患者，化療停止后，可考慮使用HER2靶向治療聯(lián)合芳香化酶抑制劑維持治療。,HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療,(7)患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療時，有效化療應(yīng)持續(xù)至少

9、6-8周期，同時取決于腫瘤療效和患者對化療的耐受程度?；熗Ｖ购?，可考慮曲妥珠單抗維持治療。如患者獲得完全緩解，HER2靶向治療持續(xù)時間應(yīng)權(quán)衡治療毒性、經(jīng)濟負擔(dān)等情況，也可以在病情完全緩解后數(shù)年，部分患者暫?？笻ER2治療，病情再度進展后可恢復(fù)使用以前曾使用獲益的抗HER2藥物治療。 (8)HER2陽性晚期乳腺癌治療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，如果顱外病灶未進展，經(jīng)有效的局部治療后，可考慮繼續(xù)使用原靶向治療方案。,HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治

10、療,2.曲妥珠單抗治療出現(xiàn)疾病進展后治療策略: 曲妥珠單抗治療病情仍進展后，推薦繼續(xù)使用抗HER2靶向向治療，目前可以選擇以下治療策略。 (1)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱: 與卡培他濱單藥相比，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著延長至疾病進展時間。因此，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱是曲妥珠單抗治療病情進展后的可選方案之一。 (2)繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物: 臨床前研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗可有效抑制,HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治

11、療,腫瘤增殖，一旦停藥，腫瘤會迅速生長。臨床研究顯示曲妥珠單抗治療進展后，繼續(xù)抑制HER2通路能夠持續(xù)給患者帶來生存獲益。GBG26 III期臨床研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗治療疾病進展的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌，繼續(xù)使用曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱客觀緩解率(ORR)和至腫瘤進展時間(TTP)均優(yōu)于單用卡培他濱。Hermine研究分析了曲妥珠單抗一線治療疾病進展后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗與停止使用相比，生存期顯著延長，進一步肯定了持續(xù)使用曲妥珠單抗

12、治療的價值和生存獲益。因此，HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌曲妥珠,HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療,單抗一線治療出現(xiàn)疾病進展后，也可繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更改其他化療藥物。 (3)拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗:拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與單用拉帕替尼相比，顯著延長無進展生存期(PFS)和總生存時間(OS)。對不能耐受化療的患者，可以考慮雙靶向非細胞毒藥物的方案，但目前缺乏曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合化療的證據(jù)。,HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治

13、療,(4) T-DM1單藥治療: T-DM1單藥治療曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，療效優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案。因此，T-DM1單藥治療是國際上目前曲妥珠單抗治療失敗后的二線首選治療方案。,HER2陽性乳腺癌輔助治療,1.基本原則:曲妥珠單抗用于HER2陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，明顯提高HER2陽性早期乳腺癌治愈機會，顯著降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。國際、國內(nèi)乳腺癌治療指南均推薦曲妥珠單抗作為HER2陽性早期乳腺癌輔助

14、的標(biāo)準(zhǔn)治療。而拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽性結(jié)果，不推薦拉帕替尼用于輔助治療。,HER2陽性乳腺癌輔助治療,2. HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療: (1)幾項大型的曲妥珠單抗的關(guān)鍵性臨床研究改變了HER2陽性早期乳腺臨床的實踐模式，其中HERA研究證明化療后加曲妥珠單抗顯著改善預(yù)后。 B-31/NSABP-9831確立了AC-TH（蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗)優(yōu)于常規(guī)AC-T化療。 ( 2 ) BC

15、IRG 006確立了TCbH方案(多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗)也優(yōu)于AC-T,可作為輔助治,HER2陽性乳腺癌輔助治療,療方案的另一個選擇，該研究10年長期隨訪顯示TCbH和AC-TH兩種方案的遠期療效相似，但TCbH方案心功能不全發(fā)生率較低，因此，對于心臟安全性要求更高的患者，可以選擇TCbH方案。一項Ⅱ期研究提示，HER2陽性早期乳腺癌輔助使用4周期TC(多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺)聯(lián)合曲妥珠單抗治療，2年無病生存(DFS)和2年OS率

16、高達97. 8%和99.5%。 (3)以往臨床研究入組病例多為腫瘤>1 cm患者，,HER2陽性乳腺癌輔助治療,但HER2陽性、淋巴結(jié)陰性的小腫瘤相對于HER2陰性仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。 HER2陽性T1abN0M0患者5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險是HER2陰性患者的5倍以上，HER2陽性是T1abN0M0患者預(yù)后不佳的主要危險因素。曲妥珠單抗輔助治療的幾項大型臨床試驗亞組分析及薈萃分析顯示，小腫瘤患者獲益與總體人群一致。APT研究提示這

17、部分患者使用wPH(單周紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗),HER2陽性乳腺癌輔助治療,方案的3年無侵襲性疾病生存率可達98.7%。原發(fā)灶0.6-1 cm的HER2陽性乳腺癌小腫瘤患者可推薦曲妥珠單抗輔助治療，原發(fā)灶≤0. 5 cm但伴高危因素患者，如激素受體陰性、分級差、Ki-67高等也可考慮曲妥珠單抗治療。,HER2陽性乳腺癌輔助治療,3.專家建議: (1)建議盡量術(shù)后早期使用曲妥珠單抗，由于可能增加心臟毒性，不建議與蒽環(huán)類化療藥同時使用;

18、但可與紫杉類化療合用，可供選擇的方案有:AC-TH ,TCbH ,TCH ,TC4H ( 4個周期多西他賽、環(huán)磷酰胺聯(lián)合曲妥珠單抗)方案和wPH方案等。曲妥珠單抗可以與輔助放療、輔助內(nèi)分泌治療同時使用。 (2)無蒽環(huán)紫杉化療禁忌的患者，推薦優(yōu)選,HER2陽性乳腺癌輔助治療,蒽環(huán)序貫紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗方案(T1以上、N1以上、激素受體陰性、相對年輕<50歲)。 (3)TCH同樣是優(yōu)選方案:尤其是有蔥環(huán)類心臟毒性隱患的患

19、者。 (4)對復(fù)發(fā)風(fēng)險相對低的患者(如腫瘤≤2 cm ,淋巴結(jié)陰性)，也可考慮采用TC4H周期。 (5)對于原發(fā)灶≤ 1 cm淋巴結(jié)陰性的患者，可考慮選擇毒性更低的wPH方案。 (6)對于少部分不能耐受化療，激素受體陽性的,HER2陽性乳腺癌輔助治療,老年HER2陽性乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療也是可選方案。 (7)化療后延遲使用，HERA研究證明，完成標(biāo)準(zhǔn)化療后加用曲妥珠單抗可改善預(yù)后，還顯示對于術(shù)后初始未接受

20、曲妥珠單抗治療的患者，2年內(nèi)開始曲妥珠單抗治療1年的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低，5年內(nèi)開始使用曲妥珠單抗輔助治療1年仍可獲益。因此，建議輔助化療時沒有聯(lián)合曲妥珠單抗的患者，化療后應(yīng)盡早開始使用曲妥珠單抗治療；對于輔助化療已經(jīng)結(jié)束，但尚未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，仍可以考慮使用曲妥珠單抗。,HER2陽性乳腺癌輔助治療,4.用法用量:曲妥珠單抗與紫杉類藥物聯(lián)合應(yīng)用時，可以根據(jù)紫杉化療藥物的用法，采取周療或每3周1次方案。每周方案時曲妥珠單抗首劑4 mg

21、/kg，隨后每周2 mg/kg；3周方案曲妥珠單抗首劑8 mg/kg,隨后每3周6 mg/kg，連續(xù)使用1年。 5.曲妥珠單抗輔助治療療程:目前研究證據(jù)，HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療標(biāo)準(zhǔn)的用藥時間為1年。,HER2陽性乳腺癌新輔助治療,1.臨床研究證明，新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解(pCR)患者DFS和OS均優(yōu)于同樣治療未達到pCR的患者。HER2陽性患者新輔助治療，曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單用化療相比能夠顯著提高pCR率，奠定

22、了曲妥珠單抗在新輔助治療中的地位。 2. HER2陽性乳腺癌新輔助治療關(guān)鍵性研究方案。Buzdar等的新輔助治療試驗中，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達65.2%，顯著高于單純化療組。Ⅲ期NOAH研究結(jié)果,HER2陽性乳腺癌新輔助治療,進一步證實了曲妥珠單抗新輔助治療的獲益，HER2陽性局部晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合使用AT/T/CMF方案能顯著提高pCR率，5年無病生存率和總生存率均顯著提高。雙靶向HER2聯(lián)合

23、新輔助治療也是可選的治療策略。NeoSphere研究證實了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗與多西他賽聯(lián)合進一步提高了pCR率，且未增加心臟不良事件發(fā)生率。NeoALTTO研究顯示，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與紫杉醇治療也提高了pCR率，但未轉(zhuǎn)化為無病生存和總生存的獲益。,HER2陽性乳腺癌新輔助治療,3.專家建議: (1)HER2陽性乳腺癌患者術(shù)前新輔助治療應(yīng)考慮含曲妥珠單抗的方案。 (2)可以選擇蒽環(huán)和紫杉類序貫聯(lián)合，在紫杉類用藥的同時聯(lián)合

24、曲妥珠單抗治療;如果選擇含蒽環(huán)類的方案，要注意曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)不超過4個周期。 (3)鼓勵研究者設(shè)計符合科學(xué)性和倫理學(xué)要求的臨床研究。 (4)術(shù)前新輔助治療用過曲妥珠單抗的患者，無論是否達到pCR，目前指南推薦術(shù)后應(yīng)繼續(xù)使用曲妥珠單抗，總療程達1年。,曲妥珠單抗心臟毒性管理,1.曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物，尤其是蒽環(huán)類化療藥物會增加心肌損害，嚴(yán)重者會發(fā)生心力衰竭。所以復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者不推薦曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類化療，輔助治療曲妥珠

25、單抗要在蒽環(huán)類化療后使用，新輔助治療可以在嚴(yán)密觀察下，曲妥珠單抗同步聯(lián)合4周期內(nèi)短程蒽環(huán)類化療。,曲妥珠單抗心臟毒性管理,2.盡管臨床研究觀察心臟毒性事件發(fā)生率不高且多數(shù)可以恢復(fù)，但應(yīng)該注意臨床研究入選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能的安全篩選。所以，臨床實踐中要對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)基線評估后再開始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)該每3個月監(jiān)測心功能。若患者有無癥狀性心功能不全，監(jiān)測頻率應(yīng)更高(如每6-8周

26、1次)。,曲妥珠單抗心臟毒性管理,3.當(dāng)出現(xiàn)LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥16%，或LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥ 10%時，應(yīng)暫停曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF，4-8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍，或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15%，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。 4.但LVEF持續(xù)下降超過8周，或者3次以上因心臟問題而中斷曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。,結(jié)語,現(xiàn)代乳腺癌進