醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-第4章-基因突變的分子細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)1

1、第四章基因突變的分子細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng),本章重點(diǎn)內(nèi)容,遺傳性酶病和分子病等基本概念基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能改變的機(jī)制基因突變引起性狀改變的分子機(jī)制,蛋白質(zhì)的合成與運(yùn)輸途徑,蛋白質(zhì)的合成與運(yùn)輸途徑,SRP,,第一節(jié) 基因突變對(duì)蛋白質(zhì)產(chǎn)生的影響,影響蛋白質(zhì)的生物合成改變蛋白質(zhì)的功能效應(yīng)改變蛋白質(zhì)的細(xì)胞定位,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的突變 影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變 影響蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位的突變 影響蛋白質(zhì)與其它蛋白

2、質(zhì)結(jié)合的突變 影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變 影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性,原發(fā)性損害 繼發(fā)性損害,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的突變 原發(fā)性缺陷 ①β-地中海貧血 ↓ ②遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)癥↑ 繼發(fā)性缺陷 急性間歇性卟啉癥（AIP）,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變 原發(fā)性缺陷 血紅蛋白疏水區(qū)被極性氨基酸取代留下間隙 繼發(fā)性缺陷 Ehlers-Danlo

3、s綜合征Ⅱ型（賴氨酸羥化酶缺陷）,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位的突變 原發(fā)性缺陷 甲基丙二酸尿癥,甲基丙二酰輔A羧基變位酶與琥珀酰CoA的合成,影響蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位的突變,繼發(fā)性缺陷 包涵體細(xì)胞病 —— α-甘露糖酶缺乏 溶酶體中的水解分子帶有獨(dú)特的標(biāo)記——甘露糖-6-磷酸(M6P)，它是溶酶體水解酶分選的重要識(shí)別信號(hào),,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響蛋白質(zhì)與其

4、它多肽鏈結(jié)合的突變 原發(fā)性缺陷——親和力proα1(Ⅰ)和proα2(Ⅰ)基因突變→形成Ⅰ型膠原困難→骨發(fā)育不良。 繼發(fā)性缺陷 Zellweger綜合征: 胎盤(pán)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙 過(guò)氧化物酶體,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變 原發(fā)性缺陷同型胱氨酸尿癥 胱硫醚合成酶 + 輔助因子磷酸吡哆醛 繼發(fā)性缺陷 有關(guān)的酶發(fā)生缺陷,突變對(duì)蛋白質(zhì)功能的改變,功能丟失的突變

5、 功能加強(qiáng)的突變 新特性的突變,突變對(duì)蛋白質(zhì)功能的效應(yīng),突變蛋白的細(xì)胞定位與病理生理發(fā)生部位,組織特異性蛋白突變 苯丙酮尿癥 肝腎苯丙氨酸羥化酶缺陷 持家蛋白的突變 尿素循環(huán)代謝障礙 精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶（肝）,第二節(jié) 基因突變引起性狀改變的機(jī)制,酶蛋白分子 基因突變→酶缺陷→代謝缺陷 非酶蛋白分子,基因突變引起酶

6、缺陷,結(jié)構(gòu)基因突變引起的酶結(jié)構(gòu)改變 酶完全失去活性 酶具一定的活性，但穩(wěn)定性降低 酶與底物的親和力降低 復(fù)合酶的酶蛋白分子與輔助因子的親和力下降 調(diào)節(jié)基因突變引起酶合成速度下降 不能合成mRNA 降低mRNA的合成量,酶缺陷引起代謝缺陷,酶與代謝反應(yīng)的關(guān)系,酶的生成和體內(nèi)酶促反應(yīng),酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷對(duì)代謝反應(yīng)的影響 膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶的缺陷,色氨酸代謝示意圖,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷對(duì)代謝

7、反應(yīng)的影響 酶缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物或底物的堆積 底物的堆積本身對(duì)機(jī)體有害—— 半乳糖血癥,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物或底物的堆積 底物的堆積本身對(duì)機(jī)體有害 底物的堆積本身無(wú)害，但激發(fā)次要代謝途徑的開(kāi)放,1：苯丙酮尿癥；2：尿黑酸尿癥；3：白化病,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物減少或缺乏,1：苯丙酮尿癥；2：尿黑酸尿癥；3：白化病,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷導(dǎo)致反饋調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂 先天性腎上腺皮