淺談炎癥性腸病

1、淺談炎癥性腸病的診治2006-4,概 述,定義： 炎癥性腸病是一種病因尚不十分清楚 的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。分類： 潰瘍性結(jié)腸炎（UC） 克羅恩?。–D） 未確定型結(jié)腸炎（IC）IC：約占IBD的5％，累及結(jié)腸 在臨床表現(xiàn)、放射學(xué)及內(nèi)鏡表現(xiàn)、病理學(xué) 上同時(shí)具備UC及CD的部分特點(diǎn)。,臨床特點(diǎn)——臨床表現(xiàn),U

2、C主要青壯年（20-40yr）腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重腸外表現(xiàn)： 關(guān)節(jié)炎 皮膚粘膜病變 眼部病變 發(fā)熱（低-中度） (發(fā)生率較CD低),CD青壯年起病（15-30yr）腹痛、腹瀉（多無(wú)黏液膿血）、腹塊，腸瘺和肛門病變腸外表現(xiàn)： 關(guān)節(jié)炎 結(jié)節(jié)性紅斑 口腔潰瘍 慢

3、性活動(dòng)性肝炎 血管炎 發(fā)熱（低-中度）,臨床特點(diǎn)——腸道受累范圍,UC病變限于結(jié)腸 直腸型 直乙結(jié)腸型 左半結(jié)腸型 右半結(jié)腸型 區(qū)域性結(jié)腸型 全結(jié)腸型,CD消化道道任何部位均可受累 小腸型 結(jié)腸型 回結(jié)腸型

4、上胃腸道型 （回腸末端及結(jié)腸近端更常見）,臨床特點(diǎn)——結(jié)腸鏡下表現(xiàn),UC彌漫性、連續(xù)性粘膜充血、水腫、粗糙、細(xì)顆粒狀多發(fā)淺潰瘍和糜爛炎性息肉或粘膜橋,CD節(jié)段性粘膜鋪路石樣改變縱行裂隙狀潰瘍或阿弗它潰瘍炎性息肉,盲腸和回盲瓣,升結(jié)腸,結(jié)腸肝曲,橫結(jié)腸,直腸,臨床特點(diǎn)——X線檢查,UC粘膜粗亂、顆粒樣改變腸管邊緣鋸齒狀或毛刺樣，腸壁多發(fā)小充盈缺損腸管縮短、囊袋消失呈鉛管樣,CD多發(fā)性、節(jié)段性腸壁僵硬、狹窄裂

5、隙狀潰瘍瘺管或竇道形成多發(fā)充盈缺損（假息肉及鵝卵石樣改變）CT腸壁增厚,腹盆腔膿腫,臨床特點(diǎn)——病理,UC固有層中性粒、淋巴、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)隱窩中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、隱窩炎，甚至隱窩膿腫隱窩上皮增生，杯狀細(xì)胞減少粘膜表層糜爛、潰瘍，肉芽組織增生,CD固有層及粘膜下層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，粘膜下層增寬節(jié)段性病變?nèi)谛匝装Y非干酪性肉芽腫裂隙狀潰瘍,IBD 的 診 斷,臨床上有典型癥狀或典型既往史而目前結(jié)腸鏡或鋇劑灌腸檢查并無(wú)典型改

6、變者,應(yīng)列為“疑診”隨訪;初發(fā)病例、臨床表現(xiàn)和結(jié)腸鏡改變均不典型者,暫不診斷IBD ,可隨訪3～6 個(gè)月,觀察發(fā)作情況,IBD完整的診斷——UC,類型：慢性復(fù)發(fā)型、慢性持續(xù)型、初發(fā)型、暴發(fā)型嚴(yán)重程度：輕、中、重度病變范圍：病情分期：活動(dòng)期、緩解期腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥：關(guān)節(jié)、皮膚、眼、肝膽系統(tǒng)等 穿孔、出血、癌變、中毒性巨

7、 結(jié)腸等,UC嚴(yán)重度: Truelove-Witts分類,評(píng)價(jià): 臨床應(yīng)用簡(jiǎn)便,已證實(shí)評(píng)價(jià)嚴(yán)重度的價(jià)值* 缺點(diǎn)：精確性不足, 重度患者,系統(tǒng)性指標(biāo)的個(gè)數(shù)?,IBD完整的診斷——CD,病變范圍：小腸型、結(jié)腸型、回結(jié)腸型、 上消化道型病情分期：活動(dòng)期、緩解期腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥：關(guān)節(jié)、皮膚、眼、肝膽系統(tǒng)等

8、 腸梗阻、瘺管、膿腫、出血、 穿孔等,簡(jiǎn)化CDAI評(píng)分,<4分為緩解期，≥4分為活動(dòng)期,鑒別診斷,UC：感染性腸炎（細(xì)菌性、阿米巴、血吸蟲） 腸結(jié)核 結(jié)腸型CD 缺血性結(jié)腸炎,鑒別診斷,CD：慢性腸道感染（阿米巴、耶爾森菌） 腸結(jié)核 腸淋巴

9、瘤 缺血性腸炎 腸道白塞病,炎癥性腸病的治療,UC 的 療 效 標(biāo) 準(zhǔn),完全緩解: 臨床癥狀消失, 結(jié)腸鏡檢查黏膜大致正常。有效:臨床癥狀基本消失,結(jié)腸鏡復(fù)查黏膜輕度炎癥或假息肉形成。無(wú)效:經(jīng)治療后臨床癥狀、內(nèi)鏡及病理檢查無(wú)改善。,治療藥物：5-氨基水楊酸類,活性成分: 游離5-氨基水楊酸(5-ASA)作用機(jī)制: 抑制炎癥 ◇ 阻斷PG和LT3的產(chǎn)生 ◇ 抑制細(xì)菌肽誘導(dǎo)中

10、性粒細(xì)胞趨化和腺苷誘導(dǎo)的分泌 ◇ 清除活性氧代謝產(chǎn)物 ◇ 抑制NF-κB的激活(可能) –抑制CK釋放,5-氨基水楊酸類化合物,SASPMesalazineOlsalazine,柳氮磺胺吡啶 (SASP): 磺胺吡啶(SP) + 5-ASA. 0.5/片,栓劑0.5/栓 Olsalazine(奧沙拉嗪 ) 兩分子的5-ASA借偶氮鍵相互連接構(gòu)成偶氮二水楊酸 ,小腸中不易吸收，進(jìn)入結(jié)腸后細(xì)菌作用

11、裂解為兩個(gè)5-ASA發(fā)揮治療作用. 0.25/膠囊balsalazide (巴柳氮) 5-ASA過(guò)偶氮鍵與一個(gè)非活性載體分子相連組成,在結(jié)腸經(jīng)細(xì)菌作用使偶氮鍵斷裂,釋放5-ASA. 0.75/膠囊,5-氨基水楊酸類化合物,Mesalazine(美沙拉嗪): ◇ Pentasa(頗得斯安)乙基纖維半透膜外衣緩釋片, 小腸中(pH>6)開始釋放,時(shí)間和pH依賴性釋放增加,約50%吸收入血并從尿中排出

12、，其余50%隨糞便排出. 0.5g/片,栓劑1.0/栓 ◇ Etiasa(艾迪沙)丙烯酸-乙基樹脂顆粒劑, pH>6開始釋放, 0.5g/片,栓劑 ◇ Asacol(亞沙可):5-氨基水楊酸單體,外包丙烯酸多聚體,遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸pH>7崩解釋放, 0.4/片,相當(dāng)于SASP 1.0劑量 ◇ Salofalk(莎爾福):5-ASA經(jīng)碳酸氫鹽緩沖后，用乙基纖維包裹，外包丙烯酸樹脂膠囊。在小腸上端pH>

13、6開始溶解，5-ASA主要在回腸末端和結(jié)腸釋放, 0.5g/片,栓劑/灌腸劑,5-氨基水楊酸類化合物,5-氨基水楊酸類化合物: SASP,用法 誘導(dǎo)緩解: 2.0-6.0/d,緩解率50-80％;建議:片劑4.0/d,分4次口服; 栓劑(直腸/直腸乙狀結(jié)腸/左半結(jié)腸/) 維持治療:建議片劑2.0/d,分2-4次口服;1年復(fù)發(fā)率70％?30%,如緩解不佳,可增至4.0/d,但不良反應(yīng)亦增加不良反應(yīng) (主要由磺胺吡啶部分

14、引起) 劑量相關(guān): 惡心、嘔吐、厭食、葉酸吸收障礙、頭痛、脫發(fā)、結(jié)晶尿 非劑量相關(guān): 過(guò)敏性皮疹、溶貧、粒細(xì)胞減少、肝損害、纖維化肺泡炎和肺嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)、男性不育、結(jié)腸炎減少不良反應(yīng) 劑量相關(guān)性: 起始劑量0.5/d, 6-8d內(nèi)逐漸增加至治療劑量 過(guò)敏性皮疹: 從毫克劑量開始，幾周內(nèi)逐漸增加至治療劑量,5-氨基水楊酸類: 美沙拉嗪制劑,用法 誘導(dǎo)緩解和維持治療:頗得斯安/艾迪沙/莎爾福2.

15、0-4.0/d; Asacol(亞沙可) 2.4-4.8/d; 治療反應(yīng)50-70％;1年復(fù)發(fā)率約30％ 誘導(dǎo)緩解和維持治療療效與SASP相似不良反應(yīng) 較SASP明顯減少 頭痛、胃部不適等, 發(fā)生率<5%, 增加劑量,療效提高,但不增加不良反應(yīng) 可用于不耐受SASP患者,5-氨基水楊酸類: 直腸給藥,用于直腸或遠(yuǎn)端結(jié)腸型,誘導(dǎo)緩解或維持治療SASP: 1.0-2.0/日,分1-3次置肛美沙拉

16、嗪制劑 劑量:2.0-4.0/日; 4.0/日, 對(duì)活動(dòng)性遠(yuǎn)端結(jié)腸型UC的誘導(dǎo)緩解相當(dāng)于或優(yōu) 于激素制劑直腸給藥 可與激素制劑聯(lián)合直腸給藥 治療反應(yīng)常需 4 – 6 weeks,治療藥物：腎上腺皮質(zhì)激素類,作用機(jī)制: 抑制炎癥 ◇ 抑制早期炎癥反應(yīng) 血管通透性增加/血管舒張/中性粒細(xì)胞浸潤(rùn) ◇ 抑制后期炎癥反應(yīng) 血管增生/纖維母細(xì)胞活

17、化/膠原沉積 ◇ 體外研究: 對(duì)免疫和炎癥反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用 T細(xì)胞反應(yīng)/中性粒細(xì)胞遷移/炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和釋放 等,治療藥物：腎上腺皮質(zhì)激素類,◇ 用于誘導(dǎo)緩解很有效 ◇ 副作用多（與劑量相關(guān)） ◇ 用于Crohn’s Dis.時(shí) 粘膜愈合欠佳 ◇ 激素依賴多(減/停藥復(fù)發(fā)),腎上腺皮質(zhì)激素用法: 口服,用于誘導(dǎo)緩解; 對(duì)維持緩解無(wú)效, 不良反應(yīng)明顯劑量: 強(qiáng)的松(龍) 30-40mg/d,可用至60

18、mg/d(不良反應(yīng)↑)多數(shù)在2周內(nèi)起效量效關(guān)系: (3weeks) 20mg/d→1/3改善, 40mg/d → 2/3改善,60mg/d改善略高于40mg/d,但不良反應(yīng)顯著增加 →最適劑量40mg/d給藥方式: 清晨1次給藥, 少數(shù)患者可分次給藥,腎上腺皮質(zhì)激素用法:直腸給藥,用法: 琥珀酸氫可 100-200mg/d,保留灌腸(+NS至80-100mL,可達(dá)橫結(jié)腸)直腸炎: (2-3weeks)80%患者病情緩解或顯著改善

19、直腸炎: 起效后,逐步減少給藥次數(shù)→1次/3日維持,腎上腺皮質(zhì)激素用法:靜脈給藥,用法: 琥珀酸氫可 200-300mg/d; 強(qiáng)的松龍 60mg/d iv; 甲基強(qiáng)的松龍 50-60mg/d, 后二者鹽皮質(zhì)激素作用少q8h/q12h分次給藥，或持續(xù)泵入治療反應(yīng)多在7-10內(nèi)出現(xiàn)，無(wú)治療反應(yīng)考慮手術(shù)或CsA iv,治療藥物：免疫抑制劑,硫唑嘌呤(AZA)和6-巰基嘌呤(6-MP)氨甲喋呤(MTX)環(huán)孢素(CsA)其

20、他,硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤: 作用機(jī)制,細(xì)胞毒作用: 6-TG核苷酸抑制嘌呤合成 ? 抑制DNA和RNA合成抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖 ? 減少細(xì)胞毒性T細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生,硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤: 用法(1),劑量換算 AZA : 6-MP ≈ 2 : 1AZA (依木蘭) 50mg/片,從低劑量(0.5-1.5mg/ kg.d)開始,逐漸增加至治療劑量(2.0-2.5mg/kg.d)6-MP (樂(lè)疾寧) 25/50/100

21、mg/片,從0.5mg/ kg.d 開始,逐漸增加至治療劑量(1.0-1.5mg/ kg.d)AZA≤2.5mg/kg.d,6-MP≤1.5mg/kg.d時(shí),較少發(fā)生不良反應(yīng)先給小劑量50mg/d(AZA和6-MP)×1月,監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)(血象等); 如耐受良好,(根據(jù)體重)AZA ? 100mg/d, 6-MP ? 75mg/d ×3月,評(píng)價(jià)治療反應(yīng); 如治療反應(yīng)差,耐受好,WBC>4×109/L

22、,進(jìn)一步增加劑量 AZA ? 150mg/d, 6-MP ? 100mg/d,硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤: 不良反應(yīng),臨床研究中約8.9％因不良反應(yīng)停藥胃腸道: 惡心嘔吐,初期數(shù)周過(guò)敏反應(yīng)(2%) : 初期數(shù)周胰腺炎(3-7%): 起始1月,停藥后好轉(zhuǎn)肝功能損害(9%):肝酶↑;少數(shù)淤膽性肝炎骨髓抑制,WBC↓(2-3.8%)，以下情況建議密切復(fù)查血象(如每周1次)：治療開始/增加劑量/合并使用激素減量；劑量穩(wěn)定時(shí)每月查血象長(zhǎng)期

23、使用腫瘤發(fā)生率增加: 淋巴瘤發(fā)生率增加4倍, 但需10倍以上才使危險(xiǎn)>受益,免疫抑制劑：氨甲喋呤(MTX),作用機(jī)制: 抗葉酸藥物 ◇ 對(duì)二氫葉酸還原酶有強(qiáng)大而持久的抑制作用，使二氫葉酸（FH2）不能變成四氫葉酸（在嘌呤、嘧啶核苷酸生物合成過(guò)程中起一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用） ? ◇ 使脫氧尿苷酸不能形成脫氧胸苷酸，DNA生物合成受阻；嘌呤核苷酸，RNA及某些蛋白質(zhì)的合成也因此受阻,MTX: IBD對(duì)照研究,UC: 目前尚無(wú)證據(jù)支持

24、MTX的作用,僅有的一項(xiàng)對(duì)照研究表明MTX對(duì)激素依賴性UC無(wú)效,MTX: 用法(1),可用于對(duì)AZA和6-MP不耐受或無(wú)治療反應(yīng),或有明顯關(guān)節(jié)受累CD起始治療: 25mg im qw, 治療反應(yīng)多在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn); 如同時(shí)用激素,激素可逐漸減量有治療反應(yīng)后改口服,在數(shù)月內(nèi)減到維持量,MTX: 不良反應(yīng),胃腸道: 惡心、嘔吐、腹部不適肝酶異常機(jī)會(huì)性感染骨髓抑制間質(zhì)性肺炎長(zhǎng)期應(yīng)用增加肝毒性: 肥胖/DM/嗜酒; 累計(jì)劑量1.0-