泰欣生治療頭頸部腫瘤臨床試驗(yàn)方案

1、,,同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療非鼻咽癌的中晚期頭頸部鱗癌的臨床研究方案,四川省腫瘤醫(yī)院 郎錦義,研究背景,頭頸部腫瘤是一個破壞性極強(qiáng)的疾病世界范圍，每天有644，000例新增病例，三分之二在發(fā)展中國家中國是頭頸部腫瘤的高發(fā)國家，占全身腫瘤的10%同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)方案，分子靶向藥物是希望,通過與EGFR胞外區(qū)域3A表位結(jié)合，通過競爭性抑制配體與EGFR的結(jié)合，使受體失去活性：IgG1型單克隆抗體，分子量為150KD

2、人源化程度達(dá)95％，大大降低HAMA（人抗鼠抗體）反應(yīng)幾率。相對中等親合力水平（Kd=10-9），高選擇性抑制腫瘤細(xì)胞。藥代動力學(xué)優(yōu)異，200mg半衰期更長， AUC更大。,尼妥珠單抗,研究目的,主要目的3個月后腫瘤局部與區(qū)域控制率尼妥珠單抗聯(lián)合放化療的安全性 次要目的1、3、5年無瘤生存率、腫瘤控制率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率疾病無進(jìn)展生存期、無疾病生存時間總生存時間,總體設(shè)計(jì),入選標(biāo)準(zhǔn)(11條),自愿參加并書面簽署知情同意書

3、年齡18—70歲，性別不限組織學(xué)確診為鱗癌分期為III、IV期的下咽癌、口咽癌和喉癌原發(fā)腫瘤可測量卡氏評分>70,入選標(biāo)準(zhǔn),生存預(yù)期≥6個月 生育期女性應(yīng)保證在進(jìn)入研究期間避孕 血常規(guī)：HGB≥100 g/L， WBC≥4×109 /L， PLT≥100×109 /L 肝功能：ALT、AST＜1.5×ULN , 總膽紅素 ＜1.5×ULN

4、腎功能：血清肌酐＜1.5×ULN,排除標(biāo)準(zhǔn)（14條）,有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù) 腫瘤原發(fā)灶或淋巴結(jié)已行手術(shù)治療（活檢除外） 原發(fā)灶或淋巴結(jié)曾行放療者 曾接受表皮生長因子靶向治療者 原發(fā)灶曾接受過化療或免疫治療 曾患其它惡性腫瘤（除了非黑色素性皮膚癌或子宮頸 原位癌） 近1月內(nèi)接受過其它藥物試驗(yàn)的受試者,,排除標(biāo)準(zhǔn),>Ⅰ級的外周神經(jīng)病變孕婦或哺乳婦女及治療觀察期內(nèi)拒絕避孕的女性有嚴(yán)重的過敏史或特異體質(zhì)

5、者嚴(yán)重肺部或心臟疾病病史者拒絕或不能簽署參與試驗(yàn)的知情同意書濫用藥物或酒精成癮者有人格或精神疾患，無民事行為能力或限制民事行為能力者,,剔除標(biāo)準(zhǔn)（5條）,試驗(yàn)期未按規(guī)定用藥及未能完成計(jì)劃的患者（尼妥珠單抗少于7周；化療少于2周期；IMRT放療劑量低于試驗(yàn)方案中總劑量的95%，放療中斷時間長于10天）因副作用未按規(guī)定完成試驗(yàn)者不進(jìn)行療效分析（納入副作用統(tǒng)計(jì)）試驗(yàn)期間合用了抗癌中藥、其他分子靶向藥物或接受其他影響療效和毒性評價治

6、療者試驗(yàn)期間對于療效觀察部位同時合并其他治療者（如熱療、放療增敏劑等）其他有關(guān)違反試驗(yàn)方案的患者,退出標(biāo)準(zhǔn)（3條）,研究過程中，若受試者出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)，經(jīng)PI批準(zhǔn)可停止研究，退出觀察（納入不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)中）研究過程中，若半數(shù)以上的受試者出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)，或連續(xù)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，PI可提出終止研究受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn),治療方法,調(diào)強(qiáng)適形放射治療（IMRT） 原發(fā)病灶:GTV: 70-76Gy，2.0

7、-2.3Gy/次，1次/天，5天/周，共6～7 周 頸部： 淋巴結(jié)陽性：GTVn 60-70Gy，1次/天，5天/周，共6～7 周 淋巴結(jié)陰性：CTVn 50-55Gy，1次/天，5天/周，共6～7 周,放療調(diào)整,據(jù)CTCAEv3.0進(jìn)行不良反應(yīng)評價和分級血液學(xué)毒性 放療進(jìn)行 ANC≥1.0X109 /L(或WBC ≥2X109 /L，ANC不可得時) PLT ≥50X109 /L非血液學(xué)毒性

8、 不良反應(yīng)處理 如食欲下降，粘膜炎，皮膚反應(yīng)等 研究者可根據(jù)各中心的臨床實(shí)踐進(jìn)行處理 中斷放療 4級不良反應(yīng)或表現(xiàn)為嚴(yán)重放療不良反應(yīng)時（由臨床醫(yī)生判斷）,治療方法,化療順鉑（DDP）100mg/m2，21天為一周期，連用2-3周期順鉑將在放療的第2天，第23天，第44天， 以靜脈內(nèi)給藥 尼妥珠單抗尼妥珠單抗200mg加入到250ml生理鹽水中稀釋于放療前一周開始使用，靜脈滴注至少1小時，每周一

9、次，共7-8周為一療程,給藥方式,只有在中性粒細(xì)胞＞2×109/L (或白細(xì)胞＞4×109/L,ANC不可得時)并且血小板(Plt)＞100×109/L（沒有發(fā)熱并且臨床上適合的受試者可以調(diào)整為中性粒細(xì)胞＞1.5-1.9×109/L）時，足量化療才能進(jìn)行化療的時間可在方案所規(guī)定的基礎(chǔ)上提前或推遲一天（但第一周期的同期化放療，化療的時間不得早于放療開始的時間）同期化療的周期取決于放射治療實(shí)際時間

10、的長短。如果放射治療的時間延長至≥6周，則可以給予第三個周期的同期化療。每個患者最多給予三個周期的同期化療。一旦放療結(jié)束，即結(jié)束順鉑單藥化療,劑量調(diào)整,同期化療時的血液學(xué)毒性的劑量調(diào)整： 順鉑的劑量水平： -2/(D×60%mg/m2) -1/(D×80%mg/m2) 初始劑量/(D×mg/m2) 劑量調(diào)整參考的最低數(shù)值如下：,同期化放療時

11、的非血液學(xué)毒性的劑量調(diào)整：①腎毒性：,劑量調(diào)整,②神經(jīng)毒性：,③耳毒性： 受試者需要進(jìn)行聽力測定來證明具有明顯的耳毒性，當(dāng)證明有明顯的聽力喪失時，應(yīng)用卡鉑替代順鉑。,殘留病灶,對于已按“方案”全部完成治療計(jì)劃者，若原發(fā)灶或頸部仍有殘留病灶，研究者根據(jù)具體情況可采用密切觀察、放療追量、手術(shù)、化療或其他處理方式。,合并治療,當(dāng)試驗(yàn)藥物引起不良事件需進(jìn)行治療時，可給予對癥處理的藥物；當(dāng)放化療藥物引起白細(xì)胞減少等毒副反應(yīng)時，可給予