結(jié)晶總結(jié)

1、手性藥物的結(jié)晶拆分方法直接結(jié)晶法外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分在外消旋體的拆分中，假若其中某一個(gè)對映異構(gòu)體被100％的拆分出來，其拆分的產(chǎn)率最高也只能達(dá)到50％，而另外一半的對映異構(gòu)體將成為廢物被浪費(fèi)掉。實(shí)際應(yīng)用中常將所不需要的構(gòu)型的化合物進(jìn)行外消旋化，以便繼續(xù)拆分和利用。如果將拆分和外消旋化的過程同時(shí)進(jìn)行，則一次就可以拆分得到超過50％產(chǎn)率的對映異構(gòu)體，也有稱之為動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化有兩種情況。一級不對稱轉(zhuǎn)化指在外部手

2、性試劑的作用下，溶液中對映異構(gòu)體之間的平衡發(fā)生移動(dòng)，產(chǎn)生非等量的關(guān)系，形成外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分。這種轉(zhuǎn)化通常發(fā)生在非對映異構(gòu)體之間，將在后面的內(nèi)容中加以敘述。二級不對稱轉(zhuǎn)化指在平衡混合物中，其十一個(gè)對映異構(gòu)體自發(fā)緩慢的結(jié)晶或加入純對映異構(gòu)體晶種結(jié)晶時(shí)，由于其結(jié)晶速度比平衡速度慢，則溶液中的平衡不斷被打破，形成外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)。化和結(jié)晶拆分。這種情況又被稱為“結(jié)晶誘導(dǎo)的不對稱轉(zhuǎn)化”，是將外消旋體轉(zhuǎn)變成單一純對映異構(gòu)體。最早使用

3、該方法的例子是外消旋體季銨鹽(13)的拆分。將(13)的氯仿溶液在室溫下讓具緩慢自發(fā)結(jié)晶數(shù)個(gè)月后，得到一個(gè)對映異構(gòu)純的晶體，而結(jié)晶后的母液仍保持外消旋的性質(zhì)。因?yàn)樵谠撊芤褐兴５哪撤N對映異構(gòu)體發(fā)生消旋化所致。外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分相結(jié)合的方法最適合用于a—3性碳原子上含有H原子的羰基化合物。在堿性條件下，羰基α—手性碳原子上的H原子通過烯醇化發(fā)生外消旋。例如，對甲氧基苯基芐酮(14)在堿性條件下可發(fā)生外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化。植物生

4、長調(diào)節(jié)素(paclobutraz01)的前體酮(15)的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶也是利用堿性條件的作用。非甾體抗炎藥物萘普生(naproxen)的不對稱轉(zhuǎn)化和拆分則是在熔融條件下進(jìn)行的。將萘普生甲酯(16)和甲醇鈉在70℃下熔融，快速冷卻至67℃加入（）—萘普生甲酯的晶種使其結(jié)晶，可得到87％產(chǎn)率的（）—萘普生甲酯。（）—萘普生甲酯是一個(gè)聚集體，其中一個(gè)對映異構(gòu)體單體的結(jié)晶將同時(shí)伴隨著另一個(gè)對映異構(gòu)體的消旋化。使用萘普生的乙胺鹽溶液也可以得到同

5、樣的結(jié)果，拆分的收率可達(dá)到90％。手性藥物的結(jié)晶拆分方法—直接結(jié)晶法逆向結(jié)晶法在優(yōu)先結(jié)晶法中，通過加入不溶的添加物即晶種形成晶核，加快或促進(jìn)與之晶型或立體構(gòu)型相同的對映異構(gòu)體結(jié)晶的生長。而逆向結(jié)晶法則是在外消旋體的飽和溶液中加入可溶性某一種構(gòu)型的異構(gòu)體[如(R)—異構(gòu)體]，添加的(R)—異構(gòu)體就會吸附到外消旋體溶液中的同種構(gòu)型異構(gòu)體結(jié)晶體的表面，從而抑制了這種異構(gòu)體結(jié)晶的繼續(xù)生長，而外消旋體溶液中相反構(gòu)型的（S）—異構(gòu)體結(jié)晶速度就會加快

6、，從而形成結(jié)晶析出。例如在外消旋的酒石酸鈉銨鹽的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—蘋果酸鈉銨或(S)—（—）—天冬酰胺時(shí)，可從溶液中結(jié)晶得到(R，R)—(十)—酒石酸鈉銨。逆向結(jié)晶中的添加物必須和溶液中的化合物在結(jié)構(gòu)和構(gòu)型上有相關(guān)之處。這樣所添加的物質(zhì)才能嵌入生長晶體的晶格中，取代其正常的晶格組分并能阻止該晶體的生長。逆向結(jié)晶是一種晶體生長的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象，添加物的加入造成了結(jié)晶速度上的差別。由于逆向結(jié)晶是晶體生長的動(dòng)力學(xué)的現(xiàn)象，因此當(dāng)結(jié)晶

7、時(shí)間無限制的延長下之，最終得到的仍是外消旋的晶體。從化合物的性質(zhì)上來看，逆向結(jié)晶只能用于能形成聚集體的化合物。在結(jié)晶法的拆分過程中，若能將優(yōu)先結(jié)晶法中“加入某種單—對映異構(gòu)體晶體可誘導(dǎo)相同構(gòu)型結(jié)晶生長”的原理和逆向結(jié)晶中“加入另一個(gè)對映異構(gòu)體溶液可抑制相同構(gòu)型的對映異構(gòu)體生長”的原理相結(jié)合，可使結(jié)晶拆分的效率大大提高。手性藥物的結(jié)晶拆分方法—(methyldopa，11)，默克(Merck)公司用甲基多巴的硫酸氫鹽通過優(yōu)先結(jié)晶拆分法進(jìn)行

8、大規(guī)模生產(chǎn)；另一方面，甲基多巴拆分后的無效對映異構(gòu)體D—甲基多巴需經(jīng)過消旋化轉(zhuǎn)變成外消旋的下基多巴，其轉(zhuǎn)變后的中間體α—乙酰氨基—α—香草墓丙腈(12)也是通過優(yōu)先結(jié)晶拆分法進(jìn)行拆分。優(yōu)先結(jié)晶方法還廣泛地用于氨基酸的拆分，通常先將氨基酸轉(zhuǎn)化為鈉鹽、鹽酸或硫酸鹽再進(jìn)行拆分。其他應(yīng)用優(yōu)先結(jié)晶方法的例子還有氫化苯偶姻的拆分等。優(yōu)先拆分法效率的高低可用拆分指數(shù)(resolutionindex，R1)來進(jìn)行計(jì)價(jià)。拆分指數(shù)定義為：所得拆分產(chǎn)物的質(zhì)量

9、(以純對映開構(gòu)體計(jì)算W產(chǎn)物)與該對映異構(gòu)體最初時(shí)過量（E過量）RI=[W產(chǎn)物ep—W晶種]／E過量其中，ep為對映體純度(enantiomericpurity)，等同于ee。當(dāng)RI=1時(shí)，只相當(dāng)于回收了所有過量加入的對映異構(gòu)體；只有當(dāng)RI≥1時(shí)，才能認(rèn)為優(yōu)先結(jié)晶拆分是有效率的。影響優(yōu)先結(jié)晶拆分的因素有以下幾點(diǎn)。①外消旋體的鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽等)比形成共價(jià)外消旋體更容易通過優(yōu)先結(jié)晶法拆分。②溶解度比(ax=SR／SA，SR和SA分別為外

10、消旋體和一種對映異構(gòu)體的溶解度)小于2時(shí)比大于2更有利于優(yōu)先結(jié)晶法拆分。因?yàn)楫?dāng)外消旋體的溶解度小于對映異構(gòu)體的溶解度時(shí)，可擴(kuò)大溶解度曲線圖中可用于優(yōu)先結(jié)晶的區(qū)域。③適當(dāng)?shù)臄嚢杷俣葘Υ龠M(jìn)晶體的生長有利，但若一味地提高攪拌速度會使所不期望的對映異構(gòu)體也自發(fā)的成核結(jié)晶析出，降低了產(chǎn)品的光學(xué)純度。④所使用晶種的顆粒大小和組成必須均。⑤盡可能減少溶液中存在的其他粒子和顆粒，以免成為所不期望的晶核影響結(jié)晶。手性藥物的結(jié)晶拆分方法—直接結(jié)晶法自發(fā)結(jié)晶

11、拆分法自發(fā)結(jié)晶拆分(spontaneousresolution)是指當(dāng)外消旋體在結(jié)晶的過程中，自發(fā)的形成聚集體。這種結(jié)晶方式是在平衡條件下進(jìn)行的，不管是在慢速結(jié)晶條件還是加晶種誘導(dǎo)的快速結(jié)晶條件下，兩個(gè)對映異構(gòu)體都以對映結(jié)晶的形式等量地自發(fā)析出。由于形成的聚集體結(jié)晶是對映結(jié)晶，結(jié)晶體之間也是互為鏡像的關(guān)系，可用人工的方法將兩個(gè)對映體分開。最早巴士德報(bào)道的拆分方法就是這種方法。自發(fā)結(jié)晶方法的先決條件是外消旋體必須能形成聚集體，這樣才能利用

12、所生成的結(jié)晶體之間互為鏡像的關(guān)系而將其拆分。但在實(shí)際情況下，大概只有5％—10％的有機(jī)化合物能形成聚集體。為了能增加生成這種聚集體的可能性，叮將非聚集體的化合物通過衍生化的方法(通常是使其成鹽)轉(zhuǎn)變成具有聚集體的特性，，對于在常溫條件下為液態(tài)的化合物也可以采用這樣的方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂芯奂w性質(zhì)的固體。例如將e苯乙胺(1)生成硫酸鹽(3)或與肉桂酸生成鹽(4)，將α—苯乙醇(2)和3，5—二硝基苯甲酸形成酯(5)可得到具有聚集體性質(zhì)的固體

13、。然而自發(fā)結(jié)晶的方法要求所生成的結(jié)晶必須要有一定的形狀，否則無法分離，其應(yīng)明顯然有極大的局限性，故很少使用。但是若在這種能生成聚集體的溶液中加入某一純的對映異構(gòu)體晶種，使其平衡的結(jié)晶過程變?yōu)榉瞧胶膺^程，叮使該對映異構(gòu)體優(yōu)先結(jié)晶析出，這引是優(yōu)先結(jié)晶方法。通過形成非對映異構(gòu)體的結(jié)晶法非對映異構(gòu)體的形成和拆分原理利用外消旋體(式61中dlA)的化學(xué)性質(zhì)仗其與某一光學(xué)活性試劑(拆分劑)(式6—1中dB)作用以生成兩種非對映異構(gòu)體的鹽，然后利用兩