阿法骨化醇在內(nèi)分泌科的使用

1、阿法骨化醇在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用,目　錄,阿法骨化醇獨(dú)特優(yōu)勢(shì),普通VitD是沒有活性的，還需經(jīng)過兩次轉(zhuǎn)化才能具有生理活性,第一次轉(zhuǎn)化稱為“25羥化”，發(fā)生于肝臟25羥化是將羥基(OH)連接到25號(hào)碳原子上。這樣就形成了25-羥化VitD,普通維生素D代謝：兩步羥化反應(yīng),,阿法骨化醇代謝優(yōu)勢(shì)：不依賴腎功能，顯著升高D激素水平,OH,25(OH)D3需進(jìn)一步羥化才能活化(與另一個(gè)OH基連接)。這步羥化是把OH基與1位碳連接，這步羥化發(fā)生在

2、腎臟，在1?-羥化酶的作用下生成1,25雙羥基D3(又稱1,25(OH)2D3)。,,（D激素或者骨化三醇）,,1,25雙羥D3＝1, 25(OH)2D3 這一分子稱為D激素或骨化三醇，是VitD的活性代謝物。,腎臟的羥化過程是D激素合成代謝的“限速”步驟。隨著年齡的增加，這一步合成代謝的受損程度最大。,阿法骨化醇 1a(OH)D,25（OH）D,,,阿法骨化醇是D激素合成途徑中的前體激素，可以不經(jīng)過腎臟代謝。它只需在肝臟中2

3、5-羥化酶作用下就能活化為D激素，肝臟的儲(chǔ)備功能巨大，25羥化幾乎不受肝功能狀況的影響,普通維D,阿法骨化醇不經(jīng)過腎代謝活性維D,,,,阿法骨化醇作用機(jī)制,,骨內(nèi)作用,骨外作用,顯著增加D激素水平 增加鈣吸收，有效提高骨密度調(diào)節(jié)PTH，抑制骨吸收,顯著提高肌力，保持平衡降低跌倒發(fā)生率，減少骨折免疫調(diào)節(jié)作用,修改自Nishii 2000,阿法骨化醇在最重要的生理終點(diǎn)――提高骨量和骨密度上比普通VitD更好,,

4、OVX,,,,,,0.05,,0.1,,0.2,,7.5,,25,,75,,250 (mg/Kg),,,,,,,,0,50,100,150,200,250,對(duì)照,,,阿法骨化醇,,,普通Vit D3,,,,,,,,,,,,,椎體(L2- L4) BMD(mg/cm3),*,*,*,*,阿法骨化醇可顯著升高骨密度,,阿法骨化醇與甲狀旁腺的關(guān)系,增加腸鈣的吸收，間接抑制PTH,直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生降低PTHRNA合成速率,,

5、,PTH,間接,直接,,骨吸收,抑制,因?yàn)榘⒎ü腔伎沙浞掷檬澄镏械拟}，因此比補(bǔ)充鈣劑更能顯著降低血漿PTH。,修改自Lakatos 2000,和補(bǔ)鈣比，阿法骨化醇可顯著降低血漿PTH,Verhaar H.J.J. et al. from: Aging Clin Exp Res 12:455-460, 2000Courtesy of Editrice Kurtis Srl,,,平均%變化,老年婦女經(jīng)過6個(gè)月阿法骨化醇或安慰劑治療

6、后的等長(zhǎng)伸膝力。 (IKES：左腿和右腿) (年齡75.0±3.2歲),IKES=Isometric knee extensive strength,,,,,,,,,,25,15,5,-5,20,10,0,-10,p=0.03,p=0.02,,,IKES 左側(cè),IKES 右側(cè),阿法骨化醇顯著增加肌力,,阿法骨化醇更少發(fā)生高鈣血癥，比骨化三醇更安全,阿法骨化醇安全性好，長(zhǎng)期服用無后顧之憂,結(jié)構(gòu)性肌纖維,能量供應(yīng)物質(zhì),能量供應(yīng)物

7、質(zhì),I = 骨質(zhì)疏松患者治療前水平 II = 骨質(zhì)疏松患者治療后水平 C= 年齡配對(duì)的非骨質(zhì)疏松對(duì)照者,Sorensen 1979,,阿法骨化醇可提高肌肉質(zhì)量增加能量供給、改善結(jié)構(gòu),阿法骨化醇具有免疫調(diào)節(jié)作用,免疫調(diào)節(jié)作用,調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子,全方位促進(jìn)骨形成，減少骨流失。,誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受源性抗原呈遞細(xì)胞 減少效應(yīng)細(xì)胞(Th1、CD4)增加抑制細(xì)胞(Th2、CD8)減少前炎因子(IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α)

8、增加抗炎癥細(xì)胞因子(IL-4、IL-10、TGF-β),阿法骨化醇的免疫抑制作用——顯著抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生,Kidney International. 54(5):1463-1469, November 1998.,阿法骨化醇的免疫抑制作用——抑制１型細(xì)胞免疫反應(yīng),細(xì)胞免疫異常經(jīng)常引發(fā)各種免疫疾病，阿法骨化醇可以通過調(diào)節(jié)1型細(xì)胞免疫而治療免疫性疾病,Biomedical Research.2006;27(1):1-9.,阿法骨化

9、醇在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用,目　錄,華潤(rùn)雙鶴簡(jiǎn)介,雙鶴阿法骨化醇獨(dú)特優(yōu)勢(shì),,【 通用名 】阿法骨化醇軟膠囊,【 劑 型 】軟 膠 囊（酒紅色）,,【 生產(chǎn)企業(yè)】華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司,國(guó)家基本藥物醫(yī)保乙類,阿法骨化醇產(chǎn)品信息,【 英文名 】Alfacalcidol Soft Capsules,【 成 份 】主要組成成分為阿法骨化醇,【 性 狀 】?jī)?nèi)容物為淡黃色至深黃色油狀液,【 規(guī)格包裝】 0.25 μg *30粒，15粒

10、×2板， 200盒/件,【 有效期 】24個(gè)月,【 批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20074109,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高于國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),雙鶴阿法骨化醇質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),本公司生產(chǎn)阿法骨化醇軟膠囊法定標(biāo)準(zhǔn)均為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，本公司原料藥、制劑生產(chǎn)中執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)均為高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。,,與國(guó)內(nèi)其他同類品種質(zhì)量對(duì)比,與國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品含量對(duì)比,結(jié)果：雙鶴阿法骨化醇軟件囊含量高于國(guó)

11、內(nèi)同類產(chǎn)品,產(chǎn)品質(zhì)量高于同類產(chǎn)品,,與國(guó)內(nèi)其他同品種質(zhì)量對(duì)比,與國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品崩解時(shí)限對(duì)比（分鐘）,結(jié)果：崩解時(shí)限長(zhǎng)影響到藥物生物利用度雙鶴阿法骨化醇軟件囊崩解時(shí)限優(yōu)于國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品,產(chǎn)品質(zhì)量高于同類產(chǎn)品,滴丸：優(yōu)點(diǎn)：一次成型滴丸圓整度好，無縫不易漏油制粒過程避免二次污染,滴丸工藝質(zhì)量?jī)?yōu)于壓丸工藝：,VS,壓丸：缺點(diǎn)：膠囊表面有縫容易漏油較易二次污染,小 結(jié),代謝優(yōu)勢(shì)：不經(jīng)過腎代謝，更適合老年人、腎功能不全患者作用機(jī)制

12、：1）骨內(nèi)作用：顯著增加D激素水平、增加鈣吸收，有效提高骨密度調(diào)節(jié)PTH，抑制骨吸收2）骨外作用：顯著提高肌力，保持平衡降低跌倒發(fā)生率，減少骨折；免疫調(diào)節(jié)作用 雙鶴阿法骨化醇的高品質(zhì)：1）嚴(yán)控原輔料來源2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)3）獨(dú)家滴丸工藝優(yōu)于其他工藝,用法用量與推薦劑量,口服。根據(jù)患者血清鈣濃度，在密切監(jiān)測(cè)下調(diào)整劑量。骨質(zhì)疏松癥、軟骨病骨類疾?。撼扇嗣咳找淮危看?.5-1.0μg（2-4粒）甲狀旁腺功能