美國仿制藥申報常見缺陷解讀

1、美國仿制藥申報常見缺陷解讀(一):組成和輔料部分發(fā)布者：國際藥用輔料網(wǎng)發(fā)表時間：201491513:27:24美國仿制藥申報簡稱為A申報。對于意圖進入美國醫(yī)藥市場的中國企業(yè)這是一個相對方便快捷的途徑。AtokaSrinivasan和RobertIser發(fā)表了介紹了美國仿制藥申報的常見缺陷。在得到原作者書面授權(quán)后筆者進行了翻譯和適當(dāng)?shù)慕庾x。美國美國AA審評中出現(xiàn)在描述、組成和輔料部分的案例審評中出現(xiàn)在描述、組成和輔料部分的案例1.制劑中成

2、份和組成表不完整請修訂申請者的成份和組成表以包括制劑的每種規(guī)格的所有成份的百分比。2.在處方中鹽酸或氫氧化鈉的功能已規(guī)定表示為緩沖劑。請詳加闡述因為這兩個試劑通常不作為緩沖劑。必要時提供更新的成份和組成表。3.請通過論證參比藥物(RLD)有相似或更高的過量投料來證實你們處方中的過量投料的合理性。我們建議與多批RLD對比來證實所推薦的過量投料量。4.我們注意到申請人所推薦的處方與RLD有明顯差別我們要求你們做進一步的解釋以說明為什么這些差

3、異不會影響你們制劑標(biāo)簽所聲明的性能和既定用途。5.我們要指出輔料相容性研究的前提是確保原輔料間無不良的化學(xué)反應(yīng)因此我們要求在你們以后的申請中在藥物開發(fā)中要研究化學(xué)變化而不是僅研究物理變化。6.請?zhí)峁┯嬎阕C明鐵元素的量符合21CFR73.1200中的推薦值該值根據(jù)建議的產(chǎn)品最大日劑量來計算。7.請證明你們的緩釋制劑中釋放控制(輔料名稱)相關(guān)特性的功能合理性比如:粘度范圍。請敘述范圍的最低點和最高點對制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(如釋放分布情況)有何

4、影響。8.由于原料藥有羧基存在可能與處方中甘油有潛在的相互作用。請證實推薦采用的分析方法是適合于鑒別和定量任何可能形成的酯類產(chǎn)品。9.有文獻報道在制藥生產(chǎn)工藝條件和產(chǎn)品有效期內(nèi)乳糖與伯胺反應(yīng)形成加合物“Amadi”(Maillard反應(yīng))既然你們的原料藥是胺類且乳糖是主要輔料而你們的藥物開發(fā)報告并未對此進行研究。請?zhí)峁┧幬镩_發(fā)研究中進行的有關(guān)排除原料藥和乳糖形成復(fù)合物的可能性并證實處方中使用乳糖的合理性。10.請更新你們(輔料名稱)的標(biāo)

5、準(zhǔn)以符合現(xiàn)行USPNF專論的要求。11.請?zhí)峁┹o料的復(fù)驗期并確保對有滋生微生物傾向的任何成份每年進行檢測。12.你們在注射用制劑中使用了某一特定級別的(輔料名稱)然而供應(yīng)商的分析報告書明確表明該級別不適用于注射劑請?zhí)峁┖侠淼睦碛伞Ａ硪粋€需要解決的問題可能是關(guān)于處方中輔料功能的理由解釋。報告的功能應(yīng)根據(jù)有證明文件的證據(jù)和產(chǎn)品的設(shè)計。對于多功能輔料申報人應(yīng)提供在提及的處方中預(yù)定功能的依據(jù)。根據(jù)預(yù)定的功能輔料標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括特定的控制。在原申報文

6、件中指定的輔料的功能關(guān)于其批準(zhǔn)后的變化會根據(jù)輔料的功能有官方的提示(即SUPACIR中可找到相關(guān)建議)。常見的多功能輔料的例子比如淀粉它可用作多種用途(粘合劑崩解劑等)。另外對于有多重工藝步驟的復(fù)雜的產(chǎn)品(如緩釋產(chǎn)品等)建議為了便于審核將組分表中的中間產(chǎn)品的組分(如制粒片心或微球)分隔開以反映出每一主要工藝步驟。另外成分是顆粒內(nèi)加還是外加也要明確。QbR的常見問答文件和生產(chǎn)企業(yè)關(guān)于提交的文件中制劑在制造和控制的指南中提供了另外的見解。也

7、應(yīng)說明關(guān)于選定劑型的論題。作為仿制藥劑型必須與批準(zhǔn)的參比藥品相同除非經(jīng)過適用性呈請批準(zhǔn)而且這很顯然是主要的QTPP原則之一。按照所說的如果參比藥品是一個膠囊仿制藥也必須為膠囊劑而且還要符合CDER數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)手冊中的定義。同樣地一個產(chǎn)品符合了數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)手冊中定義的乳膏的標(biāo)準(zhǔn)處方才可以稱為乳膏。過量投料過量投料一個常見的缺陷是關(guān)于所提議的活性物質(zhì)的過量投料。公司應(yīng)對出現(xiàn)在終產(chǎn)品中的任何處方過量投料作出標(biāo)識并證實其合理性。而且過量投料應(yīng)在3.2.

8、P.3.中關(guān)于生產(chǎn)工藝方面予以進一步討論。應(yīng)注意一般來說在最終產(chǎn)品處方中對于過量投料唯一可接受的理由就是如果A申報人證實了在參比藥品中也出現(xiàn)了同樣的過量投料。主張用過量投料來增加產(chǎn)品的有效期是不可接受的。仿制藥申報人應(yīng)與參比藥品比較來證明提議的過多投量合理?？捎糜谧C明過多投料的資料可能包括測試品與標(biāo)準(zhǔn)品在整個有效期的含量對比數(shù)據(jù)以及比較雜質(zhì)降解水平來證實他們具有相似的性能。其它報告的過多投料如為了確保產(chǎn)品性能均勻地包衣而使用過多的包衣溶

9、液確實需要證明這個信息應(yīng)在3.2.P.1和3.2.P.3部分適當(dāng)?shù)膱蟾?。與參比藥品的比較與參比藥品的比較特定劑型中關(guān)于處方與與參比藥品相比較的問題雖然通常是在整理A過程中提到但是根據(jù)聯(lián)邦法規(guī)(CFR)往往缺乏允許特例的依據(jù)。21CFR314.94(iii到v)包括一個“特例輔料”列表或與參比藥品相比在仿制產(chǎn)品中允許的非活性組分差異的一個列表。申請人必須遵循這些規(guī)定以滿足歸為仿制產(chǎn)品的要求。如果申請人使用特例輔料申報人必須證明根據(jù)CFR的

10、要求之間的差異不會影響提議的產(chǎn)品的安全性或效能。關(guān)于與參比藥品API之間的比較超出了本文的范圍但是可以在“橙皮書”中找到關(guān)于藥物等效性的很好的參考。有一些常見的關(guān)于定性處方定量處方以及使用特例輔料的問題。例如CRF允許在注射劑中替換或加入緩沖劑防腐劑或抗氧化劑。但是申報人需要認(rèn)識到這些替換或加入對產(chǎn)品總體性能的影響。QbR常見問題問答包括了一些另外的建議:是對于在溶液處方和生物等效性影響方面其它允許的差異。這些包括山梨醇或甘露醇在口服溶