【獨(dú)家權(quán)威解讀】nature子刊推動(dòng)癌癥研究的遺傳學(xué)突破

1、百替生物技術(shù)有限公司service@【獨(dú)家權(quán)威解讀】Nature子刊：推動(dòng)癌癥研究的遺傳學(xué)突破2015710近日，發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》(NatureGeics)雜志上的一項(xiàng)研究中，有新的重大發(fā)現(xiàn)，即包括斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)專家在內(nèi)的一個(gè)研究小組，確定了人類癌癥基因組調(diào)控區(qū)域的體細(xì)胞突變。盡管，到目前為止，調(diào)控基因組突變模式的一些特征也尚未得到充分確定，而找出癌癥中一些調(diào)控突變的潛在機(jī)制，對(duì)于科學(xué)家而言，也仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。但是，來自該項(xiàng)研

2、究的新發(fā)現(xiàn)，的確是朝著揭露導(dǎo)致癌癥相關(guān)突變的原因及后果邁出的重要一步，為科學(xué)家們進(jìn)一步預(yù)測(cè)在癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用的調(diào)控區(qū)域提供了重要線索，因此，具有重要的意義。在這項(xiàng)研究中，研究人員收集了8個(gè)癌癥亞型的436例患者的遺傳信息。然后，他們開始尋找癌癥基因表達(dá)的異常調(diào)節(jié)。研究人員從癌癥基因組圖譜（TCGA）中，通過編碼和其他調(diào)控注釋技術(shù)，查找調(diào)控區(qū)域的基因突變。為了確定單核苷酸突變體（SNVs），研究人員利用兩種不同的演算法對(duì)來自于436個(gè)患

3、者的癌癥及正常組織的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行了嚴(yán)格的分析。隨后采用新方法調(diào)整樣本以及基因組特定基因座的突變率，確定癌癥的反復(fù)突變位點(diǎn)跨越個(gè)體。實(shí)驗(yàn)表明了在轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)突變的正向選擇，與這些位點(diǎn)調(diào)控重要的腫瘤細(xì)胞功能相一致。突變的調(diào)節(jié)位點(diǎn)包括TERT啟動(dòng)子上的已知位點(diǎn)和許多新位點(diǎn)，包括接近癌癥相關(guān)基因的一個(gè)子集。實(shí)驗(yàn)中，兩個(gè)新的位點(diǎn)在突變后顯示出增強(qiáng)子活性的下降。這些數(shù)據(jù)表明，許多調(diào)節(jié)區(qū)域在選擇性壓力下可控制突變基因，另外與之前報(bào)道相比，

4、可調(diào)控的基因突變?cè)诎┌Y中發(fā)揮更大的作用。研究人員使用搜索同源基因組的啟發(fā)式方法對(duì)疑似突變存在的參考序列區(qū)域進(jìn)行過濾，進(jìn)而消除由測(cè)繪誤差引起的可能被錯(cuò)誤認(rèn)為的突變。最后，在下游統(tǒng)計(jì)分析的幫助下，將癌癥樣本分為檢測(cè)組和驗(yàn)證組。樣品突變計(jì)數(shù)的數(shù)據(jù)總結(jié)，表明了癌癥類型內(nèi)部和癌癥類型之間存在本質(zhì)的差異，與報(bào)道的數(shù)據(jù)相一致，在肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）中擁有更高的突變載荷。突變等位基因片段在癌癥類型之間略有不同，這可能反映了樣品的

5、純度或集落生成的差異。突變計(jì)數(shù)與測(cè)序深度不相關(guān)，這表明了全基因組樣品可在充分覆蓋的情況下進(jìn)行測(cè)序，來捕獲大多數(shù)豐富的體細(xì)胞突變。這些數(shù)據(jù)支持高品質(zhì)突變的完整性。為了研究調(diào)節(jié)區(qū)域突變的作用，研究人員用來自于GENCODE和RegulomeDB的基因和調(diào)控信息注釋了突變?？傮w而言，注釋程序顯示了編碼外顯子和潛在的調(diào)節(jié)區(qū)域突變分別約占每個(gè)癌癥類型被認(rèn)為突變的0.0360.056％和3139％。落在假定調(diào)控區(qū)域的大部分突變強(qiáng)調(diào)了癌癥中調(diào)控功能紊

6、亂的可能性。百替生物技術(shù)有限公司service@（來源：百替生物，作者：Fiona）原文摘要:Aberrantregulationofgeneexpressionincancercanpromotesurvivalproliferationofcancercells.HereweintegratewholegenomesequencingdatafromTheCancerGenomeAtlas(TCGA)f436patientsfrom

7、8cancersubtypeswithENCODEotherregulatyannotationstoidentifypointmutationsinregulatyregions.Wefindevidencefpositiveionofmutationsintranionfactbindingsitesconsistentwiththesesitesregulatingimptantcancercellfunctions.Usinga

8、newmethodthatadjustsfsamplegenomiclocus–specificmutationratesweidentifyrecurrentlymutatedsitesacrossindividualswithcancer.MutatedregulatysitesincludeknownsitesintheTERTpromotermanynewsitesincludingasubsetinproximitytocan

9、cerrelatedgenes.Inrepterassaystwonewsitesdisplaydecreasedenhanceractivityuponmutation.Thesedatademonstratethatmanyregulatyregionscontainmutationsunderivepressuresuggestagreaterrolefregulatymutationsincancerthanpreviously