2，3，4-三-0-芐基-5-0烯丙基-D-核糖醇的合成工藝研究.pdf

1、流感嗜血桿菌(HIB)是革蘭氏陰性菌，該菌感染會引起化膿性疾病，并嚴(yán)重的繼發(fā)感染。HIB感染在全球范圍內(nèi)都有發(fā)生，數(shù)據(jù)表明，每年全球5歲以下兒童中，感染HIB的有330萬人。其中38-50萬人死于該菌感染。存活的感染兒童中出現(xiàn)殘疾或嚴(yán)重并發(fā)癥的又有30-40％。HIB疫苗可有效預(yù)防HIB感染。HIB疫苗分為HIB莢膜多糖疫苗、HIB蛋白結(jié)合疫苗、新型HIB蛋白結(jié)合疫苗三種。HIB莢膜多糖疫苗因免疫原性弱導(dǎo)致效果不佳。HIB蛋白結(jié)合疫苗因

2、多糖批間不穩(wěn)定，導(dǎo)致蛋白產(chǎn)品穩(wěn)定性不好。新型HIB蛋白結(jié)合疫苗采用人工合成的HIB莢膜多糖與載體蛋白結(jié)合，該疫苗是能有效預(yù)防HIB感染。HIB莢膜多糖是核糖-核糖醇的多聚物。本文主要解決的問題是制備了合成HIB莢膜多糖所需的中間體，2，3，4-三-O-芐基-5-O-烯丙基-D-核糖醇。
　　現(xiàn)有合成2，3，4-三-O-芐基-5-O-烯丙基-D-核糖醇路線有三條。VicenteGuillermo等人報道了以D-核糖為原料，經(jīng)過保護(hù)、

3、烯丙基化、脫保護(hù)、芐基化、還原、三苯甲基保護(hù)、芐基化、水解等十步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，總產(chǎn)率25.9％。該路線存在步驟過長，收率過低的問題。Erich等人采用D-核糖為原料，經(jīng)過乙硫醇保護(hù)、對甲氧基三苯甲基氯保護(hù)、芐基化、脫保護(hù)、烯丙基化、還原等6步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線存在使用乙硫醇、氯化汞等不環(huán)保試劑問題。EduardC等以核糖酸內(nèi)酯起始原材料經(jīng)過保護(hù)、烯丙基化、還原、脫保護(hù)、三苯甲基保護(hù)、芐基化、脫保護(hù)等7步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線

4、的主要問題是原料太貴，導(dǎo)致成本過高。
　　我們以D-核糖起始原料經(jīng)7步反應(yīng)建立了一條全新的合成路線，總收率47％。第一步采用D-核糖起始原料，先用與甲醇反應(yīng)得到1-甲基-β-D吡喃核糖。該步反應(yīng)采用母液套用方式，減少了其他構(gòu)型的副產(chǎn)物的產(chǎn)生，使收率提高到95％。第二步采用1-甲基-β-D吡喃核糖與氯化芐在氫氧化鉀條件下反應(yīng)，得到1-甲基-2，3，4-三-O-芐基-β-D吡喃核糖，收率為90％。該步反應(yīng)避免使用危險的氫化鈉。第三步采

5、用硫酸水解，得到2，3，4-三-O-芐基-β-D-吡喃核糖，收率為80％。第四步采用2，3，4-三-O-芐基-β-D-吡喃核糖與甲氧基胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到2，3，4-三-O-芐基-D-核糖-O-甲基肟，收率為90％。第五步采用2，3，4-三-O-芐基-D-核糖-O-甲基肟與烯丙基溴反應(yīng)，得到2，3，4-三-O-芐基-5-O-烯丙基-D-核糖-O-甲基肟，收率為90％。最后，采用2，3，4-三-O-芐基-5-O-烯丙基-D-核糖-O-甲基肟

6、與甲醛反應(yīng)，得到2，3，4-三-O-芐基-5-O-烯丙基-D-核糖，然后與硼氫化鈉反應(yīng)得到2，3，4-三-O-芐基-5-O-烯丙基-D-核糖醇，兩步收率為85％。產(chǎn)品經(jīng)核磁共振譜、紅外分析等結(jié)構(gòu)確證，符合5-O-烯丙基-2，3，4-三-O-芐基-D-核糖醇結(jié)構(gòu)特征。
　　上述建立的合成路線已在濟(jì)南圣泉集團(tuán)成功完成試生產(chǎn)，已完成出口訂單100kg，銷售收入300萬元。這也充分證明本論文建立的合成路線是一條適合工業(yè)化的路線。2，3，4