2,4-二氨基喹唑啉衍生物的合成和抗菌活性評(píng)價(jià)及其構(gòu)效關(guān)系.pdf

1、因抗生素的廣泛使用和濫用，世界各地出現(xiàn)大量對(duì)抗生素耐藥的致病菌株，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus）。耐藥的致病菌對(duì)市場(chǎng)流通的抗生素具有較強(qiáng)的耐受性，對(duì)人類的生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。喹唑啉是一種由一個(gè)苯環(huán)與一個(gè)嘧啶環(huán)稠合而成雜環(huán)化合物，是多種生物堿的結(jié)構(gòu)骨架。2,4-二胺基喹唑啉類化合物是一類具有優(yōu)良抗微生物活性的化合物，在抗金黃色葡萄球菌、抗霍亂弧菌、抗結(jié)

2、核桿菌、抗瘧原蟲、抗利士曼蟲等方面表現(xiàn)優(yōu)異，被國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛研究。
　　本文以已報(bào)到的具有抗金黃色葡萄球菌活性的化合物作為前體，設(shè)計(jì)并合成36個(gè)喹唑啉衍生物。所合成化合物包含喹唑啉（系列A）、噻吩并[3,2-d]嘧啶（系列B）、吡啶并[3,2-d]嘧啶（系列C）和吡啶并[2,3-d]嘧啶（系列D）四種結(jié)構(gòu)骨架，在其2位為異丙胺基取代，4位分別有13種或5種不同的芐胺基取代。系列A、B分別從2,4-喹唑啉二酮和1,3-二氫噻吩并[3

3、,2-d]嘧啶-2,4-二酮出發(fā)，經(jīng)五氯化磷和三氯氧磷氯化，室溫下4位胺基取代，高溫下2位異丙胺取代得到目標(biāo)化合物。系列C和D分別從2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶和2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶出發(fā)，經(jīng)室溫下4位芐胺基取代，高溫下2位異丙胺取代得到相應(yīng)的目標(biāo)化合物。通過(guò)平板擴(kuò)散法初步測(cè)試對(duì)金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和大腸桿菌（Escherichia coli）的抑菌活性，通過(guò)微孔板法測(cè)評(píng)其對(duì)

4、兩種細(xì)菌的最小抑菌濃度（Minimum Inhibitory Concentration,MIC）。有較強(qiáng)抗菌活性的化合物進(jìn)一步測(cè)定了其對(duì)金黃色葡萄球菌的最小殺菌濃度（Minimum Bactericidal Concentration,MBC），并測(cè)試了對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）、鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium）的最小抑菌濃度。經(jīng)活性篩

5、選，化合物A5具有最強(qiáng)的抗菌活性，其對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度為3.9μg/mL，對(duì)金黃色葡萄球菌的最小殺菌濃度為3.9μg/mL，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和鼠傷寒沙門氏菌的最小抑菌濃度為7.8μg/mL。
　　構(gòu)效關(guān)系表明：在系列A和B中，在4位的芐胺基的苯環(huán)上探索了多種不同的取代，其中含三氟甲基、氯、氟取代是具有較強(qiáng)的活性，且苯環(huán)對(duì)位取代的活性比臨位取代活性更強(qiáng)。芐胺基的苯環(huán)更換為吡啶環(huán)，活性顯著