新型抗腫瘤吡唑衍生物的合成、生物活性評(píng)價(jià)及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、吡唑環(huán)是很多天然化合物和合成藥物中的核心結(jié)構(gòu)單元。作為雜環(huán)化合物中的一個(gè)重要分支，吡唑類雜環(huán)化合物因其具有廣泛的生物活性而倍受關(guān)注，研究表明吡唑類化合物具有抗高血糖、消炎、止痛、退熱、抑菌、殺菌、抗癌、抗凝血?jiǎng)┑人幚砘钚?。近年?lái)，研究合成一系列不同基團(tuán)修飾的吡唑衍生物進(jìn)而篩選具有高效抗腫瘤生物活性的藥物，是廣大科研人員熱衷的研究熱點(diǎn)之一。 本研究的主要目的是合成一系列新型吡唑衍生物，評(píng)價(jià)其潛在的生物活性，探討其構(gòu)效關(guān)系，篩選人肺

2、癌A549細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。 本研究的工作包括以下四個(gè)部分： 1.以合成的1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯衍生物3(3a-3i)為原料，與水合肼反應(yīng)合成1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物4(4a-4i)，收率為72-93％。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)由1H NMR、IR及MS進(jìn)行了表征，并通過X-射線衍射分析測(cè)定了化合物3a、3c、3d、3e及4b、4f的晶體結(jié)構(gòu)。 2.在合成1-芳甲基-3-芳基-1H

3、-吡唑-5-碳酰肼衍生物4(4a-4i)的基礎(chǔ)上，對(duì)其生物活性進(jìn)行了研究，并探討其構(gòu)效關(guān)系(SAR)。生物活性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，在20-80 μM濃度范圍內(nèi)4b-4f以及4h均能有效的抑制A549細(xì)胞的增殖。其中，4b、4e和4h效果更顯著。構(gòu)效關(guān)系研究表明，化合物4a-4i的活性與苯環(huán)上取代基的類型有關(guān)。叔丁基取代的4b、4e和4h顯示出更高的抑制活性。 3.以合成的1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物4(4a-4

4、i)為原料，與相應(yīng)的芳香醛(a-d)反應(yīng)制得1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物Ⅱ(1-20)，收率82-98％，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均由1H NMR、IR、及MS進(jìn)行了表征，并通過X-射線衍射分析測(cè)定了化合物16的晶體結(jié)構(gòu)。 4.在合成1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物Ⅱ(1.20)的基礎(chǔ)上，對(duì)其生物活性進(jìn)行了研究，探討其構(gòu)效關(guān)系(SAR)。生物活性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，化合物Ⅱ(1.20)除了化合物l、S、7、

5、9和11外，均對(duì)A549細(xì)胞的增殖具有抑制活性，其效果具有濃度依賴性和時(shí)間依賴性。構(gòu)效關(guān)系研究表明，其抗癌活性與取代基團(tuán)Ar的種類有很大的關(guān)聯(lián)。b取代的吡唑酰腙化合物4，8，12和15-20能夠更有效抑制A549細(xì)胞增殖。結(jié)構(gòu)中的鄰位羥基對(duì)酰腙的抗癌活性至關(guān)重要。 總之，本論文合成了1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物4(4a-4i)和1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物Ⅱ(1-20)兩個(gè)系列的吡唑衍