長(zhǎng)春瑞濱衍生物的設(shè)計(jì)、合成和抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、從植物長(zhǎng)春花（Cantharanthus roseus）中分離得到的微管抑制劑長(zhǎng)春堿(VBL)和長(zhǎng)春新堿(VCR)作為優(yōu)良的抗腫瘤藥物，在臨床上使用至今已有50多年。然而，它們?cè)谂R床上依然遺留著一些問(wèn)題，其中包括毒副作用較強(qiáng)，化學(xué)穩(wěn)定性差等。因此，從上世紀(jì)70年代開(kāi)始，各界研究者借助一系列的化學(xué)手段，對(duì)其進(jìn)行各種不同的結(jié)構(gòu)修飾，以期尋找到具有廣譜、高效、低毒的新的長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥物。
　　本論文在總結(jié)先前研究者對(duì)長(zhǎng)春堿構(gòu)效關(guān)系研究

2、的基礎(chǔ)上，結(jié)合長(zhǎng)春堿-微管蛋白復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)圖，以長(zhǎng)春堿家族中活性相對(duì)較好，化學(xué)穩(wěn)定性相對(duì)較高的長(zhǎng)春瑞濱(NVB)為先導(dǎo)物，對(duì)長(zhǎng)春瑞濱的C-3位進(jìn)行有序、系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾，合成了26個(gè)長(zhǎng)春瑞濱衍生物，并評(píng)價(jià)了它們對(duì)于抑制腫瘤A549細(xì)胞的體內(nèi)、外增殖活性，總結(jié)了長(zhǎng)春瑞濱C-3位的構(gòu)效關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)幾個(gè)具有進(jìn)一步深入研究?jī)r(jià)值的活性化合物。為了進(jìn)一步降低長(zhǎng)春瑞濱的毒性，改善其口服吸收，在長(zhǎng)春瑞濱的C-4位進(jìn)行了前藥設(shè)計(jì)，合成了其C-4位接入不同的