抗腫瘤鬼臼毒素類衍生物的合成.pdf

1、腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命。目前，化學(xué)治療是目前臨床治療腫瘤的主要治療方法之一。腫瘤化療藥物的研究與開發(fā)已取得了很大的進(jìn)展，腫瘤患者的生存期明顯延長(zhǎng)，治愈率也顯著提高。然而，化療也存在許多問題，如毒性大，治療窗窄，尤其是越來(lái)越嚴(yán)重的腫瘤多藥耐藥性，后者(MDR)是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的重要原因，是腫瘤化療急需解決的一大難題。因此尋找高效、低毒、抗多藥耐藥的化療藥物仍然是當(dāng)前抗腫瘤藥物的開發(fā)與研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)。
　　鬼臼毒素是從小蘗科

2、鬼臼屬植物中提取分離得到的一種具有顯著細(xì)胞毒作用的天然活性成分。近年來(lái)，本課題組一直在從事鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)改造及其活性探究工作，并且合成了大量具有高活性的鬼臼毒素衍生物。隨著研究的深入，大批鬼臼毒素衍生物涌現(xiàn)出來(lái)。其中，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用。但它們同樣存在一些毒副作用。其衍生物TOP-53、NK-611、GL331和NPF已作為抗腫瘤新藥已陸續(xù)進(jìn)入臨床研究。
　　目的:為了得到毒副作用小，

3、活性更好的抗腫瘤藥物，對(duì)鬼臼毒素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成新的抗腫瘤鬼臼毒素衍生物。
　　方法:
　　1、以鬼臼毒素為原料合成鬼臼毒素類衍生物中間體。
　　10mmol鬼臼毒素溶于無(wú)水二氯甲烷，冰浴中攪拌。小心加入40mmolNaN3。10mlCF3COOH在30分鐘內(nèi)緩慢滴入。冰浴攪拌反應(yīng)1h后，將混合物在常溫下回流反應(yīng)4小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉將PH值調(diào)至中性。無(wú)水硫酸鈉干燥。用1∶1的二氯甲烷-乙酸乙酯萃取，旋蒸濃縮，析出白

4、色固體:4β-疊氮-4-脫氧表鬼臼毒素(3.68g)。上述產(chǎn)物3.68g溶于50ml乙酸乙酯中，依次加入10％Pd/C(0.300g)，HCOONH4(2.62g)，加熱回流攪拌5h，反應(yīng)完全后過濾，飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸，過柱，得到純化4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素。
　　10mmol去甲鬼臼毒素溶于無(wú)水二氯甲烷，冰浴中攪拌。小心加入40mmolNaN3。在30分鐘內(nèi)緩慢滴入10mlCF3COOH。冰浴攪拌反應(yīng)1h后

5、，將混合物在常溫下回流反應(yīng)4小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉將PH值調(diào)至中性。無(wú)水硫酸鈉干燥。用1∶1的二氯甲烷-乙酸乙酯萃取，旋蒸濃縮，析出白色固體:4β-疊氮-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素(3.54g)。上述產(chǎn)物3.54g溶于50ml乙酸乙酯中，依次加入10％Pd/C(0.300g)，HCOONH4(2.62g)，加熱回流攪拌5h，反應(yīng)完全后過濾，飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸，過柱，得到另外一種純化的中間體物質(zhì)4β-氨基-4'-去甲脫氧表鬼臼

6、毒素。
　　2、4β-亞胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　分別將2.4mmol醛類，2mmol4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素，1mL乙酸溶于5mL無(wú)水甲醇中，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-8h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入大量的水，有沉淀物生成，抽濾，無(wú)水甲醇洗滌得到目標(biāo)產(chǎn)物A。
　　3、4β-取代芐胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　把1mmol上述合成亞胺類化合物，溶于無(wú)水甲醇中，加NaBH4(0.15

7、g，4mmol)，冰浴下攪拌反應(yīng)3-5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入NaHCO3調(diào)PH至中性，加入大量的水，有沉淀物生成，抽濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物B。
　　4、4β-亞胺類-4-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　分別將2.4mmol醛類，2mmol4β-氨基-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素，1mL乙酸溶于5mL無(wú)水甲醇中，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-8h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入大量的水，有沉淀物生成，抽濾，無(wú)水甲醇洗滌得到目標(biāo)產(chǎn)物

8、C。
　　5、4β-取代芐胺類-4-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　把1mmol上述合成亞胺類化合物，溶于無(wú)水甲醇中，加NaBH4(0.15g，4mmol)，冰浴下攪拌反應(yīng)3-5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入NaHCO3調(diào)PH至中性，加入大量的水，有沉淀物生成，抽濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物D。
　　6、4β-酰胺類-4-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　將1mmol酸類化合物，1.2mmolHOBT(0.1

9、39g)，1.2mmolEDCI(0.191 g)溶于15mL二氯甲烷中，冰浴攪拌，緩慢加入1mmol4β-氨基-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素，常溫?cái)嚢?-10h。TLC檢測(cè)反應(yīng)基本完成。旋干，硅膠板上分離，純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物E。
　　7、4β-酰胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　將1mmol酸類化合物，1.2mmolHOBT(0.139g)，1.2mmolEDCI(0.191g)溶于15mL二氯甲烷中，冰浴攪拌，緩慢加

10、入1mmol4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素，常溫?cái)嚢?-10h。TLC檢測(cè)反應(yīng)基本完成。旋干，硅膠板上分離，純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物F。
　　結(jié)果:共合成了19種新的鬼臼毒素的衍生物，都做了氫譜和質(zhì)譜檢測(cè)。其中13種化合物的檢測(cè)數(shù)據(jù)與設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)相吻合。它們是4β-亞胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物2種，4β-亞胺類-4-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物2種，4β-取代芐胺類-4-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物1種，4β-酰胺類-4-4'-去甲