4β-二硫-多硫鬼臼毒素衍生物的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、鬼臼毒素(PTOX)是一種天然的環(huán)木脂類化合物，具有抗氧化、抗錐體蟲病和抗黑皮質(zhì)素受體的活性，但最受到重視的是其在抗腫瘤、抗病毒方面的作用。藥物學(xué)家們以鬼臼毒素為先導(dǎo)分子，進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，成功研發(fā)了兩個重要的抗腫瘤藥物∶依托泊苷（VP-16）和替尼泊苷（VM-26）。這兩個藥物在臨床上與其他藥物聯(lián)用，廣泛用于乳腺癌、睪丸癌、非小細胞肺癌、淋巴癌、白血病等惡性腫瘤的治療。然而，這些藥物在使用過程中仍然存在一些缺點，如水溶性差、毒副作用大和容

2、易產(chǎn)生交叉耐藥性等。另外，有文獻報道含二硫/多硫官能團的天然產(chǎn)物具有良好的抗腫瘤活性。例如，含有二硫/多硫基的抗腫瘤藥物卡奇霉素，在生物體內(nèi)會發(fā)生二硫/多硫鍵的斷裂，產(chǎn)生強親電體或細胞毒物質(zhì)，進而促使DNA鏈斷裂，引發(fā)細胞凋亡，產(chǎn)生抗腫瘤作用。因此，二硫/多硫官能團的作用在化學(xué)領(lǐng)域、生物領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)越來越受到重視。
　　本研究以鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物，在綜合考慮該類化合物及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，首次將具有重要生物活性功能

3、的二硫/多硫官能團引入到鬼臼毒素的4β位，并結(jié)合水溶性改造的結(jié)構(gòu)修飾策略，共設(shè)計、合成了39個結(jié)構(gòu)新穎的4β單硫衍生物（SS系列）、二硫衍生物（DS系列）和三硫衍生物(TS系列)。體外抗腫瘤活性研究表明，與依托泊苷相比，所合成的大部分化合物都具有較好的抗人口腔表皮樣癌細胞(KB)細胞活性。其中部分化合物對人口腔表皮樣癌細胞耐藥株(KB/VCR)的細胞增殖抑制活性強于陽性對照依托泊苷。化合物DS-13對KB、KB/VCR和A549的IC5