新硫色滿酮衍生物的抗腫瘤作用研究.pdf

1、硫色滿酮類化合物具有廣泛的生物活性，如抗炎、抗嘔吐和抗變態(tài)反應(yīng)、抗血小板聚集抗精神病等，然而其抗腫瘤活性鮮有報(bào)道；目前本實(shí)驗(yàn)室已對(duì)多種硫色滿酮衍生物進(jìn)行抗腫瘤活性測(cè)定，發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤作用，并且有兩個(gè)新硫色滿酮衍生物已經(jīng)發(fā)表；開(kāi)發(fā)具有較強(qiáng)抗腫瘤活性的硫色滿酮衍生物，對(duì)腫瘤的治療具有實(shí)際的意義。
　　本論文采用MTT法對(duì)河北大學(xué)藥學(xué)院河北省藥物質(zhì)量分析控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室合成的未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的28種新型硫色滿酮衍生物的體外抗腫瘤活性進(jìn)行了測(cè)定

2、，篩選出高效的抗腫瘤化合物。接著我們從細(xì)胞凋亡的機(jī)理等方面分析，對(duì)其中的(順)-3-(氯代亞甲基)-5-甲基-硫色滿-4-酮(CMTK)誘導(dǎo)腫瘤凋亡的作用機(jī)制進(jìn)行了初步探索。
　　結(jié)果表明，16種化合物有抗癌活性，12種化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞無(wú)抑制活性。其中5個(gè)化合物對(duì)11種腫瘤細(xì)胞 IC50值在4.1-70.59μmol·L?1，對(duì)正常細(xì)胞 IC50值44.78-89.77μmol·L?1；3個(gè)化合物對(duì)5種腫瘤細(xì)胞 IC50值在5.9

3、3-20.62μmol·L?1，對(duì)正常細(xì)胞 IC50值42.93-44.86μmol·L?1；3個(gè)化合物對(duì)7種腫瘤細(xì)胞的IC50值在37.78-141.12μmol·L?1；5個(gè)化合物對(duì)10種腫瘤細(xì)胞 IC50值在13.32-73.8μmol·L?1；與同濃度的順鉑(CDDP)相比，其抗腫瘤活性優(yōu)于順鉑。
　　我們選擇CMTK作為研究對(duì)象，對(duì)該藥物作用機(jī)制進(jìn)行了初步研究。CMTK可明顯抑制MCF-7細(xì)胞增殖，與順鉑(cisplat

4、in, CDDP)相比，其抗腫瘤活性更明顯；生長(zhǎng)曲線進(jìn)一步說(shuō)明CMTK抑制細(xì)胞增殖，其抑制作用呈時(shí)間-劑量依賴性；流式細(xì)胞儀檢測(cè)分析顯示，加藥12，24 h后可將細(xì)胞阻滯于G0/G1期(** P<0.05)；TUNEL法和流式細(xì)胞儀分析CMTK可誘導(dǎo)凋亡的結(jié)果基本一致；與藥物作用后，caspase-8和caspase-9的活性增高，并呈濃度劑量依賴性；ELISA法檢測(cè)DR3蛋白量和TNF-α細(xì)胞因子的量無(wú)變化，TNFR1和caspase