噁-噻二唑氟喹諾酮酰腙硫醚衍生物的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、近年來,腫瘤特別是惡性腫瘤已經(jīng)成為人類健康的頭號(hào)殺手,腫瘤嚴(yán)重影響著人類生命和生活質(zhì)量。目前市場(chǎng)上雖然說有很多抗腫瘤藥物,這些藥物作用主要針對(duì)細(xì)胞分裂,在殺傷惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí),對(duì)某些正常的組織也有一定程度的損害,因此,研究與開發(fā)新型結(jié)構(gòu)的高效低毒抗腫瘤藥物顯得尤為重要。喹諾酮是以1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸為骨架,具有廣譜抗菌活性的全合成藥物,因其抗菌作用靶點(diǎn)-拓?fù)洚悩?gòu)酶與哺乳動(dòng)物體內(nèi)相應(yīng)的酶具有功能和序列相似性,可轉(zhuǎn)化其抗菌

2、活性為抗腫瘤活性,故開發(fā)喹諾酮類抗腫瘤藥物成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)之一。
　　目前,人們對(duì)喹諾酮類化合物的結(jié)構(gòu)修飾的重點(diǎn)集中在喹啉環(huán)N-1位和C-7位,對(duì)其它位置的結(jié)構(gòu)修飾較少。近期的研究表明,C-3羧基并非是喹諾酮抗腫瘤活性的必須的基團(tuán),可被其等排體取代,為尋找從抗菌喹諾酮到抗腫瘤喹諾酮的轉(zhuǎn)化提供有效的結(jié)構(gòu)修飾的途徑和方法。
　　1.目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與合成目標(biāo)化合物合成工作主要由以下三部分組成:①以左∕氧氟沙星為起始原料,直接肼解

3、得到喹諾酮C-3甲酰肼合成。②以芳香甲酸為起始原料,經(jīng)酯化、肼解,與CS2親核成鹽,然后分別在堿性和酸性條件下合環(huán)得到相應(yīng)巰基噁二唑和噻二唑③將中間體喹諾酮C-3甲酰肼、芳香巰基雜環(huán)和氯乙醛三者采取“一鍋煮法”在室溫下攪拌即得最終目標(biāo)產(chǎn)物。20個(gè)新合成目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)ESI-MS、1H-NMR和IR光譜得到確認(rèn),均為首次報(bào)道。
　　2.體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)采用MTT實(shí)驗(yàn)方法評(píng)價(jià)目標(biāo)化合物對(duì)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721細(xì)胞體外生長抑制

4、活性。體外抗腫瘤細(xì)胞活性結(jié)果表明:在10μmol·L-1濃度下所合成化合物,體外對(duì)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞抑制率多數(shù)超過對(duì)照品(氧氟沙星,左氧氟沙星),其中YA5,YB5,YB6,YB8四個(gè)化合物抑制率分別達(dá)到58.48％,66.75%,51.48%,65.80%,其IC50分別為9.4μmol·L-1,8.6μmol·L-1,8.7μmol·L-1,9.4μmol·L-1,表現(xiàn)出潛在的抗腫瘤活性。
　　3.結(jié)果與結(jié)論設(shè)計(jì)合成