鬼臼毒素衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、鬼臼毒素(PDT)是天然的木脂素類化合物,具有抗真菌、抗腫瘤、抗病毒和抗蟲等多種生物活性。依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)是鬼臼毒素的半合成衍生物,在臨床上廣泛用于乳腺癌、睪丸癌、非小細(xì)胞肺癌、淋巴癌、白血病等的治療。但在使用過程中發(fā)現(xiàn)這些化合物仍存在水溶性差、毒副作用大和容易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn),因此,改善該類化合物的水溶性,克服耐藥性,降低毒副作用仍然是藥學(xué)工作者努力的方向之一。在課題組前期的研究中,發(fā)現(xiàn)鬼臼毒素C4β-苯

2、胺取代的化合物對腫瘤具有顯著的抑制活性,同時(shí)能夠克服耐藥性。在此基礎(chǔ)上,本文根據(jù)鬼臼毒素的初步構(gòu)效關(guān)系,采用理性藥物設(shè)計(jì)策略,設(shè)計(jì)合成了三類(E系列,GL系列,O系列)共44個(gè)新型的4β-取代苯胺基-4’-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物,并采用IR、1HNMR、13C NMR和MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。體外抗腫瘤活性研究表明,與依托泊苷相比,所合成的大部分化合物能夠提高對人高轉(zhuǎn)移性肺癌細(xì)胞株(95D)和耐藥細(xì)胞株(KB/VCR)的細(xì)胞毒活性

3、。體內(nèi)抗腫瘤活性結(jié)果顯示,化合物GL-3對于S180肉瘤的抑制率達(dá)58.1％,高于陽性對照藥物順鉑(45.8%),GL-3能明顯抑制裸小鼠95D高轉(zhuǎn)移性肺癌生長,抑制率為57.3%。該化合物具有進(jìn)一步的研究價(jià)值,有潛力成為新型的抗腫瘤化合物。同時(shí),基于多種天然抗腫瘤化合物中存在二硫鍵的事實(shí),我們將這一重要基團(tuán)引入到鬼臼毒素的4位,設(shè)計(jì)并合成了8個(gè)含4β-二硫鍵側(cè)鏈的4’-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物,大部分化合物顯示出與依托泊苷相