槐定堿衍生物的設(shè)計合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、近些年來隨著研究者對腫瘤生長機(jī)理的深入研究，部分和腫瘤相關(guān)的靶標(biāo)得到闡釋，并確定了其結(jié)構(gòu)。這促使了抗腫瘤藥物的合成，從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，向著具有針對性的抗腫瘤靶向藥物發(fā)展?；倍▔A含有喹喏里西啶結(jié)構(gòu)，與苦參堿的結(jié)構(gòu)高度相似，唯一的不同之處是結(jié)構(gòu)中一個手性碳原子的構(gòu)型存在差異?；倍▔A具有廣泛藥理活性，在抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗心律失常等方面研究的較多。其缺點亦明顯，槐定堿母體的抗腫瘤、抗炎活性不足且生物利用率較低，致使槐定堿在臨床上的應(yīng)用

2、具有一定局限性。但是，就另一方面而言，槐定堿母體結(jié)構(gòu)上簡單而容易修飾，具有較強(qiáng)的可改造性。這些因素使得開發(fā)具有更好活性和生物利用率高的新型槐定堿衍生物成為近期研究的熱點。
　　本文擬從具有抗腫瘤活性的槐定堿出發(fā)，并令其為靶標(biāo)蛋白的配體分子，選取DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I型為靶標(biāo)，以MOE軟件為對接平臺，進(jìn)行分子對接。計算表明，在槐定堿中引入芳香環(huán)化合物，使得衍生物與靶標(biāo)具有更好的結(jié)合力，這種新型槐定堿衍生物極有可能成為具有更好療效的抗腫瘤

3、藥物。
　　本文以分子對接為基礎(chǔ)，圍繞相關(guān)作用靶點，在綜合化合物與靶標(biāo)作用篩選結(jié)果，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點以及槐定堿構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，設(shè)計并篩選了兩個系列化合物共28個對靶點選擇性更高、活性可能更強(qiáng)的新型槐定堿衍生物。對設(shè)計的化合物進(jìn)行合成，并用核磁共振氫譜、碳譜和質(zhì)譜對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn)。采用MTT法對所合成的28個槐定堿衍生物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選。衍生物對A549、CNE2、HepG2、HEC-1-B四種不同的腫瘤細(xì)