喜樹堿類抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)、合成與構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、喜樹堿（CPT）是1958年由Monroe E.Wall和Mansukh C.Wani從喜樹中提取分離出的一類有較強(qiáng)抗腫瘤活性的喹啉類生物堿，具有廣譜的抗腫瘤活性，主要用于結(jié)腸癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病的治療。喜樹堿是獨(dú)特的拓?fù)洚悩?gòu)酶I（Topo I）抑制劑，由于其獨(dú)特的抗腫瘤作用機(jī)制，截止目前有大量的喜樹堿類衍生物被合成，已經(jīng)被應(yīng)用于臨床的有以下三個(gè)：拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵岛拓惵逄婵?，而且有十四個(gè)候選化合物已進(jìn)入臨床前期研究。然而喜樹

2、堿水溶性較差以及在人體生理環(huán)境下不穩(wěn)定的缺陷依然存在，影響喜樹堿類化合物在臨床中的應(yīng)用，為此我們?cè)诳偨Y(jié)前期工作的基礎(chǔ)上以喜樹堿A環(huán)和20(S)-位為修飾位點(diǎn)進(jìn)一步進(jìn)行修飾。本論文由以下四部分組成：
　　1.對(duì)喜樹堿的研究進(jìn)展、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、喜樹堿類化合物的合成以及生物活性進(jìn)行概述
　　2.喜樹堿A環(huán)衍生物的設(shè)計(jì)、合成與構(gòu)效關(guān)系研究
　　喜樹堿9,10-位是A環(huán)的主要修飾位點(diǎn)且有部分9,10位修飾衍生物已被應(yīng)用于臨

3、床或已進(jìn)入臨床前期研究，因此本論文以喜樹堿的A環(huán)的9,10-位為修飾位點(diǎn)，經(jīng)濟(jì)高效地得到了一系列與A環(huán)駢合的六元環(huán)剛性分子和9,10-位單或雙取代的喜樹堿類似物，并進(jìn)行活性測(cè)定進(jìn)一步驗(yàn)證了喜樹堿A環(huán)9,10-位修飾的可行性。
　　3.基于Mannich反應(yīng)的新型9-位哌嗪喜樹堿衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究
　　哌嗪是一種值得注意的含氮六元雜環(huán)，在藥物化學(xué)領(lǐng)域中扮演著重要的角色，很多已經(jīng)用于臨床的藥物中含有哌嗪或磺酰哌嗪

4、片段，具有廣譜的藥理活性。而且在喜樹堿的9-位運(yùn)用Mannich反應(yīng)引入哌嗪片段的思路與拓?fù)涮婵涤挟惽ぶ?，同時(shí)我們課題組在前期的工作中也發(fā)現(xiàn)在喜樹堿7-位引入磺酰哌嗪片段后活性十分突出。因此本章設(shè)計(jì)得到一類喜樹堿9-甲基哌嗪衍生物和喜樹堿9-甲基磺酰哌嗪衍生物，旨在縱橫向同時(shí)進(jìn)行生物活性比較，為后續(xù)的工作奠定基礎(chǔ)。
　　4.喜樹堿20-位肉桂酸衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究
　　肉桂酸在生命科學(xué)與藥物化學(xué)領(lǐng)域有廣闊